補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)膏方對(duì)腎虛型卵巢早衰患者性激素、GDF-9及BMP-15水平的影響

王 婧，劉 博

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,陜西 咸陽(yáng) 712000；2. 陜西省咸陽(yáng)市中心醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

卵巢早衰是指女性在40周歲前出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、雌激素和促性腺激素水平異常的一類常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[1]，我國(guó)女性人群總體發(fā)病率為1%～4%，且呈逐年增加趨勢(shì)，已成為影響女性生活質(zhì)量的主要疾病類型[2]。目前西醫(yī)治療卵巢早衰尚無特效手段，多采用激素替代療法，可在一定程度上促進(jìn)卵泡功能恢復(fù)，但長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)多種惡性腫瘤，且停藥后短期內(nèi)即可復(fù)發(fā)，患者治療依從性和耐受性較差[3]。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將卵巢早衰歸為“閉經(jīng)”“血枯”范疇，中醫(yī)通過對(duì)臟腑功能進(jìn)行辨證調(diào)節(jié)，在整體病情改善和安全性方面較西醫(yī)優(yōu)勢(shì)突出[4]。2015年1月—2016年3月，筆者觀察了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)膏方對(duì)腎虛型卵巢早衰患者性激素、生長(zhǎng)分化因子-9(GDF-9)及骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15(BMP-15)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院上述時(shí)期收治的腎虛型卵巢早衰患者110例，均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]和《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～39歲。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者知情同意。排除入組前2個(gè)月應(yīng)用研究相關(guān)藥物者，其他原因?qū)е麻]經(jīng)者，精神系統(tǒng)疾病者，肝腎功能障礙者，藥物過敏者及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組55例，年齡25～39(32.56±5.80)歲；初潮年齡11～16(14.27±1.54)歲；病程0.5～2.5(1.72±0.46)年。觀察組55例，年齡26～38(32.40±5.76)歲；初潮年齡11～15(14.21±1.52)歲；病程0.5～3(1.79±0.48)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組給予激素替代療法治療：結(jié)合雌激素(愛爾蘭 John Wyeth and Brother Limited生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20100585，規(guī)格：0.3 mg)口服，0.3 mg/次，1次/d，連用21 d，后7 d加用醋酸甲羥孕酮(北京嘉德制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991394，規(guī)格：10 mg)口服，10 mg/次，1次/d，此為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)膏方，組方：熟地黃20 g、山藥20 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、菟絲子15 g、當(dāng)歸15 g、川牛膝15 g、阿膠15 g、益母草10 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g，由醫(yī)院制劑室統(tǒng)一加工為膏方，每天1劑，早晚分服，連服24周。

1.3觀察指標(biāo) ①主要證候積分：依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)閉經(jīng)、腰膝酸軟、陰道干澀及性欲淡漠情況進(jìn)行評(píng)分，分值越低提示癥狀越輕微。②病情嚴(yán)重程度：采用Kupperman評(píng)分進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)[5]，分值0～18分，分值越高提示病情越嚴(yán)重。③性激素和GDF-9、BMP-15水平：采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清雌二醇(E2)、促卵泡生長(zhǎng)激素(FSH)及黃體生成素(LH)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)GDF-9和BMP-15水平。④治療結(jié)束后參照文獻(xiàn)[7]評(píng)定臨床療效。顯效：臨床癥狀體征基本消失，月經(jīng)恢復(fù)正常≥3個(gè)周期；有效：臨床癥狀體征有所減輕，月經(jīng)恢復(fù)來潮，但月經(jīng)周期未正常；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。⑤隨訪6個(gè)月，記錄患者復(fù)發(fā)例數(shù)，計(jì)算百分比。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后主要證候積分比較 2組治療后閉經(jīng)、腰膝酸軟、陰道干澀及性欲淡漠積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后Kupperman評(píng)分比較 2組治療后Kupperman評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后Kupperman評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后主要證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后性激素水平比較 2組治療后E2水平顯著提高(P均<0.05)，F(xiàn)SH和LH水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后GDF-9和BMP-15水平比較2組治療后GDF-9和BMP-15水平均顯著提高(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表2 2組治療前后Kupperman評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

2.62組隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率比較 觀察組隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率為11.76%(6/51)，對(duì)照組為43.90%(18/41)，觀察組隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 2組治療前后性激素水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后GDF-9和BMP-15水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組臨床療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

卵巢早衰屬于內(nèi)分泌功能異常性疾病，可導(dǎo)致不孕、骨質(zhì)疏松及圍絕經(jīng)期綜合征等嚴(yán)重問題，給女性身心健康帶來不利影響[8]。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于卵巢早衰發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多認(rèn)為與遺傳、免疫功能異常、心理及醫(yī)源性因素有關(guān)，以上因素均可誘發(fā)患者卵泡成熟障礙、性激素合成能力下降及下丘腦-垂體軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)紊亂[9]。已有研究顯示，血清雌激素水平過低，難以實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜有效刺激，被認(rèn)為是導(dǎo)致卵巢早衰重要始動(dòng)因素之一[10]。GDF-9是一種卵源性生長(zhǎng)因子，可有效調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育排出進(jìn)程，在提高顆粒細(xì)胞增殖和改善性激素分泌方面具有重要作用，其水平異常是導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常和誘發(fā)卵巢早衰的關(guān)鍵原因[11]；而BMP-15 已被證實(shí)是維持卵泡和早期胚胎體發(fā)育重要細(xì)胞因子之一，主要通過懸著優(yōu)勢(shì)卵泡和調(diào)控閉鎖卵泡形成而對(duì)卵泡生長(zhǎng)退化進(jìn)程產(chǎn)生影響[12]。

激素替代療法是目前西醫(yī)相關(guān)診療指南推薦治療方案之一，在改善卵巢早衰患者癥狀體征，促進(jìn)排卵恢復(fù)方面效果尚可；但該方案長(zhǎng)期單純應(yīng)用易導(dǎo)致乳房脹痛、陰道出血等多種不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期有乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且停藥半年后復(fù)發(fā)率可達(dá)20%～45%[13]。如何改善卵巢早衰患者臨床癥狀體征，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越來越受到臨床的關(guān)注。

中醫(yī)認(rèn)為卵巢早衰主要與腎臟陰陽(yáng)失調(diào)，虧虛難盛關(guān)系密切，久之則天癸無以化生，沖任氣血虛耗，胞宮失之濡養(yǎng)，終現(xiàn)月經(jīng)不行之證[14]；其中腎虛為病之根本，而標(biāo)實(shí)為心肝脾損傷，故中醫(yī)治療卵巢早衰當(dāng)以滋腎養(yǎng)血、養(yǎng)血通絡(luò)為主[15]。本研究所用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)膏方組方中熟地黃滋陰補(bǔ)腎，山藥益氣填精，山茱萸溫腎益肝，枸杞子補(bǔ)腎養(yǎng)血，菟絲子益氣固精，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，川牛膝散瘀通絡(luò)，阿膠滋陰補(bǔ)血，益母草活血調(diào)經(jīng)，茯苓利濕健脾，而牡丹皮則清火化瘀。諸藥合用可共奏補(bǔ)腎陰、調(diào)經(jīng)之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，熟地黃可有效調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平和下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提高子宮內(nèi)膜雌激素受體敏感性[16]；山茱萸能夠顯著改善機(jī)體性腺合成分泌能力，減輕卵巢早衰癥狀[17]；而當(dāng)歸有雌激素樣作用，在加快卵巢功能恢復(fù)和增加孕酮分泌方面作用確切[18]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后閉經(jīng)、腰膝酸軟、陰道干澀及性欲淡漠積分，Kupperman評(píng)分，血清FSH、LH水平均顯著降低，E2、GDF-9及BMP-15水平均顯著提高，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組。提示補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)膏方治療腎虛型卵巢早衰可有效減輕相關(guān)癥狀體征，改善生殖軸狀態(tài)，上調(diào)GDF-9和BMP-15水平，且有助于降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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