卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的三陰性乳腺癌療效及對(duì)血清OPN、VEGF-C的影響

吳曉霞，趙 平，馮婷婷

(湖北省荊門市第二人民醫(yī)院，湖北 荊門 448000)

近年來，乳腺癌的發(fā)病率每年均大幅度增長，且具有年輕化的趨勢[1]，居于女性惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。三陰性乳腺癌(TNBC)是病理類型較為特殊的乳腺癌，主要為雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)均陰性，其發(fā)病率占所有乳腺癌的10%～20%，且癌細(xì)胞侵襲性較強(qiáng)，極易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，患者預(yù)后較差[2]，因此成為腫瘤科醫(yī)師們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，TNBC多以化療為主要治療手段，紫杉烷類及蒽環(huán)類抗生素等是常用的治療藥物，但療效個(gè)體差異較大[3]。本研究觀察了卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療經(jīng)蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的TNBC療效及對(duì)血清骨橋蛋白(OPN)及血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C)的影響，旨在為該病的治療提供新的選擇，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2012年1月—2013年12月于我院診治的經(jīng)蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的轉(zhuǎn)移性TNBC患者92例，年齡38～68(46.5±9.7)歲；浸潤性導(dǎo)管癌46例，腺癌32例，髓樣癌14例；肺轉(zhuǎn)移38例，骨轉(zhuǎn)移34例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例。均根據(jù)病理組織學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為乳腺癌，且采用免疫學(xué)檢查顯示ER、PR、HER-2均為陰性，既往曾使用蒽環(huán)類和紫杉類方案化療治療失敗，出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，存在≥1個(gè)可測量的乳腺癌靶病灶，預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月，近3個(gè)月未行抗腫瘤治療。排除體質(zhì)較差無法耐受化療者，存在其他原發(fā)惡性腫瘤病史及心腦血管、腎臟疾病無法耐受化療者，治療依從性較差、無法配合完成治療者。將92例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各46例，2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 對(duì)照組治療第1天給予注射用鹽酸表柔比星70 mg/m2加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，卡培他濱片2 500 mg/(m2·d)分早餐及晚餐后30 min服用，連續(xù)治療2周，間隔1周，3周為1個(gè)治療周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予紅金消結(jié)片于3餐后口服，5粒/次。2組均給予4個(gè)周期的治療后評(píng)價(jià)療效。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察指標(biāo) ①參照UICC制定的乳腺癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估療效。完全緩解：治療后乳腺目標(biāo)病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月；部分緩解：治療后乳腺目標(biāo)病灶的最大直徑總和減少至原有的50%，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月，未見新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定：治療后乳腺目標(biāo)病灶的最大直徑總和減少不足50%，持續(xù)時(shí)間>4周，但無新發(fā)病灶；惡化：治療后乳腺目標(biāo)病灶最大直徑總和較前增大或出現(xiàn)新發(fā)病灶。以完全緩解和部分緩解計(jì)為總有效，以完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定計(jì)為腫瘤控制。②根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]對(duì)乳腺癌術(shù)后患者臨床出現(xiàn)頻率最高、最典型的中醫(yī)癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括神疲乏力、自汗、胸脅脹痛、潮熱、口干、心煩易怒、乳房脹痛、納呆、失眠9項(xiàng)癥狀， 0分表示無癥狀；1分表示輕度癥狀，未影響睡眠及日常生活；2分表示中度癥狀，在一定程度上影響了日?；顒?dòng)；3分表示癥狀嚴(yán)重，無法活動(dòng)，且影響日?；顒?dòng)。將各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分之和計(jì)為總積分。③采用酶聯(lián)免疫吸附法分別于治療前后檢測2組患者血清OPN及VEGF-C水平。④采用流式細(xì)胞儀檢測2組患者治療前后CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平，計(jì)算CD4+/CD8+值。⑤觀察并比較2組治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所涉及數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 觀察組總有效率和腫瘤控制率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)癥狀總積分比較 治療前，2組中醫(yī)癥狀總積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后中醫(yī)癥狀總積分顯著低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，對(duì)照組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組血清OPN及VEGF-C水平比較 治療前，2組血清OPN及VEGF-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組血清OPN、VEGF-C水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組OPN、VEGF-C水平顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

2.42組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組治療后CD4+、NK細(xì)胞及CD4+/CD8+水平均顯著高于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，CD8+水平顯著低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，對(duì)照組治療前后CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表4 2組治療前后血清OPN及VEGF-C水平比較

表5 2組治療前后血清CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比較

組別nCD4+/CD8+治療前治療后tPNK細(xì)胞/%治療前治療后tP對(duì)照組461.33±0.371.37±0.510.600>0.0515.67±3.4615.89±3.550.301>0.05觀察組461.29±0.261.94±0.586.936<0.0515.53±3.0919.73±5.124.763<0.05t0.6226.5450.6098.673P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

近年來TNBC逐漸受到人們的關(guān)注，該類乳腺癌好發(fā)于40歲以下的婦女，病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示多為浸潤性導(dǎo)管癌[6]。由于其缺乏受體，侵襲性較強(qiáng)，對(duì)常規(guī)的內(nèi)分泌及靶向治療效果較差，極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。目前，化療仍是TNBC最主要的治療手段。表柔比星屬于細(xì)胞周期非特異性蒽環(huán)類藥物，可通過直接嵌入DNA核堿對(duì)中，使轉(zhuǎn)錄過程受到干擾，抑制mRNA的生成[7]，同時(shí)，還可通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的?？ㄅ嗨麨I片屬于氟尿嘧啶類的前體藥物，口服可在胸苷磷酸酶的作用下轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶來達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[8]。本研究對(duì)照組采用表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療，結(jié)果顯示總有效率為43.5%，腫瘤控制率為73.9%，說明卡培他濱片聯(lián)合表柔比星治療蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的TNBC效果差強(qiáng)人意。

TNBC可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“乳巖”范疇[9]。其病機(jī)為肝脾腎虧虛日久，導(dǎo)致氣虛血瘀，陰液耗傷，瘀毒積聚，阻滯乳腺脈絡(luò)，隨著陰毒日積月累，機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)受損，抗癌能力降低，導(dǎo)致癌變[10]。因此，正氣虛損、臟腑功能失調(diào)是其發(fā)病的根本，氣滯、痰凝、血瘀等邪毒是發(fā)病的重要誘因，其中痰瘀互結(jié)、正虛邪戀為本病病機(jī)的本質(zhì)。治療應(yīng)以補(bǔ)腎養(yǎng)肝、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為主要原則。紅金消結(jié)片主要由彝藥精制而成，方中主要由金蕎麥、三七、香附、鼠婦蟲、八角蓮等藥物組成。其中，金蕎麥具有良好的活血化瘀和抗菌活性；三七活血定痛、消腫生肌，具有抗腫瘤和消炎的功效；香附疏肝解郁，理氣寬中，調(diào)經(jīng)止痛，具有雌激素樣的功效；鼠婦蟲具有解毒、止痛、鎮(zhèn)靜的功效；八角蓮具有活血和抗菌作用。 諸藥合用具有活血化瘀、疏肝理氣、消腫止痛的功效，在臨床被廣泛應(yīng)用于氣滯血瘀導(dǎo)致子宮肌瘤、乳腺小葉增生和卵巢囊腫[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率和腫瘤控制率均明顯高于對(duì)照組，且治療后中醫(yī)癥狀總積分均明顯低于治療前及對(duì)照組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在卡培他濱片聯(lián)合表柔比星治療基礎(chǔ)上聯(lián)合紅金消結(jié)片治療可顯著提高臨床療效，減輕患者的臨床癥狀，且未增加毒副作用。

研究表明，OPN作為分泌性磷酸化糖蛋白，可通過整合素途徑、BRCA1途徑、NF-κB途徑及CD44途徑參與乳腺癌的浸潤、轉(zhuǎn)移過程[12]，且乳腺癌組織中OPN陽性表達(dá)率越高，越容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并易發(fā)生體內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移，患者生存期越短[13]。VEGF-C作為腫瘤淋巴管生成中的調(diào)控因子，可調(diào)控乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[14]。因此，血清OPN和VEGF-C水平可作為評(píng)估TNBC浸潤與轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組血清OPN、VEGF-C水平均顯著降低，且觀察組治療后OPN、VEGF-C水平顯著低于對(duì)照組。表明卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療可顯著降低患者血清OPN、VEGF-C水平，抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移。

研究還顯示，機(jī)體的免疫功能失調(diào)同樣是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素[15]，T細(xì)胞亞群可反映機(jī)體的免疫狀況。惡性腫瘤患者T淋巴細(xì)胞亞群水平一般低于正常人，若患者進(jìn)行手術(shù)和化療可進(jìn)一步損害患者的免疫功能，不利于機(jī)體的恢復(fù)。NK細(xì)胞承擔(dān)了機(jī)體的天然免疫，在發(fā)揮作用時(shí)無需預(yù)先接觸抗原或借助抗體或補(bǔ)體即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)，被活化后還可促進(jìn)T細(xì)胞免疫應(yīng)答[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CD4+、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+顯著高于治療前及對(duì)照組，CD8+水平顯著低于治療前及對(duì)照組，對(duì)照組治療后各指標(biāo)無明顯變化。提示紅金消結(jié)片聯(lián)合化療可顯著增強(qiáng)患者的免疫功能及抗腫瘤能力，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的TNBC可顯著提高臨床療效，減輕臨床癥狀，且未增加不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與顯著降低患者血清OPN、VEGF-C水平和提高機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)抗腫瘤能力有關(guān)。

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