精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)砥礪名行

■文/高正良

高正良，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院教授，同濟大學(xué)麗豐再生醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長。

21世紀(jì)伊始，人類基因組圖譜的完成標(biāo)志著生命科學(xué)新時代和醫(yī)療健康新紀(jì)元的到來。隨著疾病機理和遺傳學(xué)研究的深入，傳統(tǒng)生物化學(xué)、免疫學(xué)等檢測分析技術(shù)的日臻完善，二代、三代測序，基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、蛋白質(zhì)組、代謝組、單細(xì)胞分析、時序多組學(xué)整合、生物樣本庫、臨床大數(shù)據(jù)等技術(shù)體系的發(fā)展以及整合生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和人工智能等數(shù)據(jù)分析和挖掘方法的進(jìn)步，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)一步步開始萌芽和發(fā)展。

時下，人們常有意或無意地把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)簡單等同于基因檢測或者基因組測序。事實上，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和外延錯綜復(fù)雜，是一個多維度、開放、動態(tài)發(fā)展中的新生醫(yī)學(xué)概念，是極具囊括性的醫(yī)學(xué)個體化健康管理理念，代表著生命醫(yī)學(xué)和醫(yī)療健康發(fā)展的大趨勢和大挑戰(zhàn)。任何個人、科研機構(gòu)和公司都很難完全涵括和獨立開展精準(zhǔn)個體化醫(yī)療，即便是相關(guān)領(lǐng)域的大家，也很難以數(shù)篇科普文章簡明、通俗、細(xì)致和完整地進(jìn)行解析。

要深入地理解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和外延，需要對生物（人）個體性狀（發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾?。┑谋举|(zhì)有一個深入的認(rèn)識。現(xiàn)代分子生物學(xué)的中心法則是遺傳物質(zhì)的編碼信息從DNA傳到RNA最后翻譯成蛋白質(zhì)，理解了這個法則，就把握了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵?；\統(tǒng)而言，個體發(fā)育和表型（如長相、脾氣、性格、疾病、衰老）等一切生物性狀都具有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（基因）。但是，DNA序列需要轉(zhuǎn)錄成RNA（可以簡單粗暴地等同于轉(zhuǎn)錄組），并最終翻譯成蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)組）來執(zhí)行生物學(xué)功能，完成個體發(fā)育和生物性狀的呈現(xiàn)。這些過程中出現(xiàn)任何功能失衡或紊亂都可能導(dǎo)致疾病。依據(jù)中心法則，基因組既不是生物學(xué)功能的直接執(zhí)行者，也不一定是生物學(xué)功能的決定者，更不一定是生物學(xué)功能最重要的環(huán)節(jié)。一定意義上，轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組更直接，甚至更重要，當(dāng)然復(fù)雜度也可能更大。但不幸的是，這些領(lǐng)域目前無論是基礎(chǔ)研究還是技術(shù)發(fā)展相對而言也更不成熟。事實上，上述中心法則是一個極度簡化的過程，實際生物學(xué)過程要更加復(fù)雜：在RNA層面，還會有RNA的加工、編輯、修飾、定位、降解等動態(tài)變化，也就是說同一DNA來源的RNA能夠以不同的形式和量，在不同的時空存在；而蛋白質(zhì)層面，不同形式的修飾和時空動態(tài)變化等就更加豐富多樣、錯綜復(fù)雜了。不僅如此，生物體還有很多功能體并不被DNA編碼，而是以糖基化、代謝產(chǎn)物和小分子的形式參與個體發(fā)育和生物性狀的調(diào)控，也就是糖化和代謝組等研究的范疇。

初高中生物課程介紹過的另一個基本和普適性的遺傳學(xué)定律是“表型=基因型+環(huán)境”。也就是說，個體性狀不僅被基因決定，也受到環(huán)境的影響。在動物世界里比較典型的是環(huán)境決定兩棲類、爬行類的性別或者引起性別的反轉(zhuǎn)，例如黃鱔；大家熟知的蜂王和工蜂也是由環(huán)境（飲食）決定。環(huán)境決定和影響很難從基因組學(xué)捕捉到，不過，環(huán)境的作用一定程度上可以從表觀組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等上面得到反映，盡管錯綜復(fù)雜，需要來自全世界的科學(xué)研究者和臨床專家的大量基礎(chǔ)、臨床研究，知識積累及大數(shù)據(jù)分析（在多數(shù)情況下，這種知識積累和大數(shù)據(jù)是還不存在的或者不完善的）。由于環(huán)境與基因型的相互作用才是控制個體性狀的主導(dǎo)因素，因此生物性狀的控制常常是非常復(fù)雜的。除了單基因或簡單遺傳性疾病，大多數(shù)疾病的發(fā)生與基因型、環(huán)境都沒有必然的線性關(guān)系：同一基因型但遺傳背景不同，同一個體不同時間階段的所處環(huán)境和行為習(xí)慣方式等不同，都會導(dǎo)致不同表型；相同環(huán)境，不同個體表型也會大不相同。更加復(fù)雜的是，疾病是一個動態(tài)發(fā)展的過程，尤其是在治療干預(yù)或者藥物的壓力下，疾病會發(fā)生演化或者逃逸，且具有一定的隨機性和個體性，給精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，更準(zhǔn)確地說精準(zhǔn)個體化醫(yī)療是一個復(fù)雜的醫(yī)學(xué)概念，甚至哲學(xué)理念，是建立在對人、病和藥物等深度解析，患者動態(tài)管理理念和成套臨床動態(tài)診療方案基礎(chǔ)上的。精準(zhǔn)個體化診療方案的制定與動態(tài)調(diào)整需要來自基礎(chǔ)和前沿研究領(lǐng)域的突破和知識積累，因為很多疾病和性狀我們還不知道其機理，也缺乏足夠的藥物與個體互作的解析。尤其是復(fù)雜疾病和多基因疾病，以及受環(huán)境影響比較大的疾病，需要疾病基礎(chǔ)和臨床研究分析的大數(shù)據(jù)支持，需要整合生物信息學(xué)分析和系統(tǒng)生物學(xué)模擬，需要制藥行業(yè)的發(fā)展，需要基于患者個體性的多學(xué)科臨床動態(tài)監(jiān)控和治療方案……此外，還會涉及政策監(jiān)管、行業(yè)規(guī)范、保險支付、社會倫理、家庭隱私等各方面的問題。

盡管復(fù)雜多變，極具挑戰(zhàn)性，隨著科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展，尤其是過去10年來各種組學(xué)和臨床大數(shù)據(jù)的積累，人類對疾病分子機制的認(rèn)識突飛猛進(jìn)，以基因組測序為代表的各種組學(xué)技術(shù)發(fā)展日新月異，我們對疾病的診療能力也有了長足進(jìn)步?？傮w而言，對已知的單基因和簡單遺傳?。òú糠职┌Y的篩查、早期診斷、治療監(jiān)控和預(yù)后預(yù)測）已經(jīng)可以做出較好的分子診斷，對于相對復(fù)雜但研究基礎(chǔ)較好的疾病，通過多渠道合作攻關(guān)，也可能取得確診。但是，受限于生命科學(xué)研究和技術(shù)發(fā)展的水平，迄今為止，我們對大部分疾病尤其是復(fù)雜和多基因疾?。ū热绨┌Y、肥胖、糖尿病、退行性疾病和衰老相關(guān)疾?。┮约吧飳W(xué)性狀（比如智商，語言、體育和藝術(shù)天賦等）的理解還相當(dāng)有限。拋開非基因組相關(guān)的復(fù)雜和不確定性，我們對基因組本身，以及基因組的調(diào)控模式和規(guī)律的理解都還很有限，無論是科學(xué)、醫(yī)學(xué)和制藥基礎(chǔ)研究還是技術(shù)上都還需要巨大的進(jìn)步。在這樣的發(fā)展階段，盡管真正有綜合研發(fā)實力的機構(gòu)能夠解決很多以前無法解決的醫(yī)學(xué)診斷難題，但是也常常無法提供后續(xù)的治療方法。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療的水平是可想而知的，對于大多數(shù)復(fù)雜性疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療（比如復(fù)雜疾病和大多數(shù)癌癥的早期篩查與防治）還只能停留在概念化階段。

可喜的是，過去10年見證了生命醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，相關(guān)生物學(xué)技術(shù)、制藥和臨床醫(yī)療手段的突飛猛進(jìn)，比如大樣本、長時程、綜合性的生物樣本庫，大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的整合、高精度高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)、器官重建和腫瘤類器官技術(shù)等，給精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來了新的思路、新的機遇、新的高度，我們有理由相信精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會在最艱難和最具挑戰(zhàn)的日子砥礪名行，走向黎明與輝煌！

值此之際，本刊邀請了相關(guān)專業(yè)的一線專家，從不同角度和層面，對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵與外延給予介紹與闡述，對精準(zhǔn)醫(yī)療的歷史沿革，不同維度和角度的技術(shù)進(jìn)展分別作了較為詳細(xì)的介紹。盡管以點帶面、管中窺豹，仍然希望能夠拋磚引玉，引領(lǐng)大眾學(xué)習(xí)和思考，幫助大眾獲得較公允和全面的認(rèn)識，促進(jìn)良性學(xué)科、社會和產(chǎn)業(yè)生態(tài)的形成、發(fā)展和完善。