難治性幽門螺桿菌感染治療成功1例報(bào)道

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100034

【Abstract】 Helicobacter pylori (H.pylori) is a kind of human pathogen which is related to various upper gastroenterological diseases. It has been reported that the risk of gastric cancer could be reduced by eradication treatment ofH.pyloriinfection. Antibiotics resistance has always been the main cause of failure ofH.pyloriinfection treatment. How to manage refractoryH.pyloriinfection is a challenge for physicians. It was recommended in our national consensus that traditional Chinese medicine could be used in the treatment ofH.pyloriinfection. A patient whose eradication therapy was successful at the 20th attempt through individualized treatment is now presented.

【Keywords】 Helicobacter pylori; Antibiotics resistance; Refractory; Chinese medicine

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染與多種上胃腸道疾病密切相關(guān)，在萎縮性胃炎發(fā)生之前根除H.pylori可以明顯降低腸型胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2015年發(fā)表的關(guān)于H.pylori胃炎京都全球共識(shí)建議，除非有抗衡因素，對(duì)于所有H.pylori感染者均應(yīng)進(jìn)行根除治療。中國是胃癌高發(fā)國家，對(duì)于存在較高胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，根除H.pylori可以降低其胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2017年頒布的第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告中指出，H.pylori感染是預(yù)防胃癌中最重要的可控的危險(xiǎn)因素，而根除H.pylori治療，對(duì)H.pylori感染者來說，除了可以降低其胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)有其他獲益，如降低消化性潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善消化不良癥狀等。

隨著抗生素在H.pylori根除治療中的廣泛應(yīng)用，H.pylori對(duì)抗生素的耐藥問題日益嚴(yán)重，多重耐藥細(xì)菌不斷出現(xiàn)，使得難治性H.pylori感染的治療問題成為學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)之一。我們認(rèn)為，已規(guī)范接受過三次或以上指南/共識(shí)推薦的標(biāo)準(zhǔn)根除方案后仍不能達(dá)到H.pylori根除者可歸為難治性H.pylori感染，其治療失敗原因與患者依從性、既往抗生素應(yīng)用史、細(xì)菌球形變等宿主、病原體多方面的因素相關(guān)。但其中細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥是最重要的原因。

對(duì)于難治性H.pylori感染的治療，常常需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，結(jié)合患者的具體情況，設(shè)計(jì)個(gè)體化的治療方案以期達(dá)到良好的根除效果。中國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在胃病的治療中有很多傳承下來的方劑和療法，中國共識(shí)推薦可以將中醫(yī)藥用于H.pylori感染的治療?，F(xiàn)報(bào)道1例歷經(jīng)10年19次根除治療失敗患者，經(jīng)過詳細(xì)詢問病史及精心設(shè)計(jì)，基于既往相關(guān)中醫(yī)藥治療H.pylori感染的研究基礎(chǔ)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方案使患者的H.pylori最終獲得成功根除。

病例患者，男，56歲，因“間斷上腹部不適10年，H.pylori感染多次治療失敗”就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院門診。患者常于清晨空腹時(shí)上腹不適，餐后腹脹，偶有燒心，食欲可，排便正常，體質(zhì)量穩(wěn)定。既往無特殊病史，其祖母患有胃癌。查體：身高174 cm，體質(zhì)量60 kg，無明顯陽性體征。

患者先后于2005年至2016年多次接受胃鏡檢查，均提示慢性萎縮性胃炎合并H.pylori感染，2015年8月患者曾于我院經(jīng)胃鏡活檢行H.pylori培養(yǎng)，培養(yǎng)結(jié)果陰性?；颊邭v經(jīng)19次H.pylori根除治療失敗(見表1～2)。

表1 患者近年胃鏡胃黏膜活檢病理檢查情況Tab 1 The pathological results of gastric mucosal biopsyin recent years

患者于2016年3月16日就診我院行13C呼氣試驗(yàn)(13C-Urea breath test，13C-UBT)檢測(cè)陽性(DOB值為28.3)，自2016年3月17日開始系統(tǒng)治療(方案詳見表3)，7月5日復(fù)查13C-UBT陰性(DOB值為1.8)，分別于2016年10月及2017年5月再次復(fù)查13C-UBT檢測(cè)陰性，提示患者H.pylori獲得成功根除。

表2 患者既往歷次H.pylori治療方案及分析Tab 2 The previous eradication therapies and analysis of the patient

注：A:阿莫西林；Tz:替硝唑；C:克拉霉素；F:呋喃唑酮； Le:左氧氟沙星； Tc:四環(huán)素；Bi:鉍劑；O:奧美拉唑；P:泮托拉唑；R:雷貝拉唑；E:艾司奧美拉唑；L:蘭索拉唑；Mz:甲硝唑。

表3 患者于我院制定的H.pylori系統(tǒng)治療方案Tab 3 The systematic eradication regimen of the patientin our hospital

討論早在1994年，WHO屬下的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)將H.pylori列為人類胃癌的第Ⅰ類致癌原。在胃黏膜發(fā)生萎縮和腸化生之前根除H.pylori幾乎可以消除腸型胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，已發(fā)生胃黏膜萎縮和(或)腸化生的患者，根除H.pylori后也可以一定程度上延緩黏膜萎縮、腸化生進(jìn)展，不同程度地降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。2015年頒布的慢性胃炎京都共識(shí)提出應(yīng)對(duì)所有檢出H.pylori感染者給予根除治療，除非存在抗衡因素。2017年6月，中國的第五次關(guān)于H.pylori診療的共識(shí)頒布，提出H.pylori胃炎是一種感染性胃炎，根除H.pylori可顯著改善胃黏膜炎癥，延緩或阻止胃黏膜萎縮、腸化生發(fā)生和發(fā)展，H.pylori感染是預(yù)防胃癌最重要的可控的危險(xiǎn)因素。

導(dǎo)致H.pylori根除失敗的原因很多，包括H.pylori菌株因素、宿主因素、環(huán)境因素、不同臨床疾病及治療方案等，其中，細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥是重要原因[8]。在2017年發(fā)布的《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中指出，H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率逐年增加，而對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素的耐藥率仍很低，且H.pylori對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素不易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。

該患者已發(fā)生萎縮性胃炎，且存在胃癌家族史，及患者的恐癌心理，使得患者多次輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，堅(jiān)持要求進(jìn)行H.pylori根除治療?；仡櫥颊呒韧腍.pylori根除方案，其中包括質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林+克拉霉素、含鉍劑四聯(lián)等標(biāo)準(zhǔn)根除療法，部分根除方案曾被反復(fù)應(yīng)用(如艾司奧美拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+鉍劑)，但均未獲得根除。

對(duì)于難治性H.pylori感染，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及定義。難治H.pylori感染至少要符合以下幾點(diǎn)：按“共識(shí)”中的“標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法”治療失敗至少3次以上(包括3次)；每次療程10～14 d；每次治療均按“共識(shí)”要求完成全療程；治療前經(jīng)胃鏡檢查，符合治療適應(yīng)證。該患者保留了10余年在多家醫(yī)院就診的詳細(xì)病歷資料，分析既往19次的治療方案，患者在既往治療中臨床常用的治療H.pylori感染的抗生素均已使用過，如阿莫西林、克拉霉素、替硝唑、左氧氟沙星等，其根除方案的選擇包括了經(jīng)典的三聯(lián)療法(奧美拉唑/艾司奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)、含鉍劑四聯(lián)療法(雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素+鉍劑)等，及伴同療法(艾司奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+替硝唑)，每次療程7～14 d，考慮該患者為難治性H.pylori感染。

目前H.pylori根除治療在臨床上十分普遍，部分推薦的治療方案療效已低于80%[9-11]，遠(yuǎn)不能達(dá)到有效根除。其中細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥是導(dǎo)致根除治療失敗的重要原因[12-13]，已有研究[14-15]結(jié)果表明，H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素的耐藥率逐年升高，如何在治療方案中合理的選擇抗生素對(duì)臨床醫(yī)師是一個(gè)挑戰(zhàn)。H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，如果既往治療方案中曾應(yīng)用過這些抗生素，再次治療時(shí)，除非有藥物敏感試驗(yàn)檢查提示H.pylori對(duì)其敏感，否則應(yīng)避免重復(fù)應(yīng)用這些易產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的抗生素(尤其對(duì)于克拉霉素和左氧氟沙星)。本例患者多次治療失敗，其中一個(gè)重要的原因就是在復(fù)治方案中多次重復(fù)選用了這些易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的抗生素；另外，抗生素的不合理組合也是導(dǎo)致患者多次治療失敗的原因之一。

由于H.pylori對(duì)抗生素耐藥問題日益嚴(yán)重，在多數(shù)國家和地區(qū)，三聯(lián)療法根除率已低于80%,近年國內(nèi)外共識(shí)[4,16-18]均建議在H.pylori根除首次治療中即可應(yīng)用含鉍劑四聯(lián)療法，而對(duì)于不能獲得鉍劑的國家和地區(qū)，對(duì)于首次治療患者可以應(yīng)用伴同療法(質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合3種抗生素的不含鉍劑四聯(lián)療法)。而在根除方案中通過添加鉍劑及延長(zhǎng)鉍劑療程、增加抗生素劑量、增加質(zhì)子泵抑制劑劑量、延長(zhǎng)療程等，可以提高補(bǔ)救治療的成功率[18-23]。本例患者在治療過程中，醫(yī)師曾經(jīng)處方過伴同療法方案，但伴同療法一般建議用于鉍劑不可獲得地區(qū)患者的首次治療，通常不建議用于補(bǔ)救治療[18]。

對(duì)于多次治療失敗患者，可以通過細(xì)菌培養(yǎng)藥物敏感性檢測(cè)的方法指導(dǎo)補(bǔ)救治療的抗生素選擇。但該患者在我院進(jìn)行體外H.pylori分離培養(yǎng)未獲得成功，分離培養(yǎng)失敗的原因可能與患者多次應(yīng)用抗生素后細(xì)菌定植密度降低、細(xì)菌移位等因素有關(guān)。

由于患者治療意愿強(qiáng)烈，在對(duì)患者既往治療方案進(jìn)行了詳細(xì)分析后，根據(jù)患者的具體情況，制定了經(jīng)驗(yàn)性的抗生素治療方案?；颊呒韧讯啻螒?yīng)用過克拉霉素、替硝唑/奧硝唑及左氧氟沙星，推測(cè)患者感染的H.pylori對(duì)克拉霉素、硝基咪唑類藥物及左氧氟沙星等抗生素應(yīng)當(dāng)已產(chǎn)生耐藥。阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮屬于不易產(chǎn)生細(xì)菌繼發(fā)性耐藥的抗生素，可以在復(fù)治治療方案中重復(fù)使用，如通過合理組合治療藥物有可能獲得較好的補(bǔ)救治療效果。在我國，H.pylori對(duì)四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥率很低，該患者雖在既往不同的根除方案中聯(lián)合其他抗生素應(yīng)用過四環(huán)素或呋喃唑酮，但未曾應(yīng)用過四環(huán)素和呋喃唑酮的抗生素組合，因此，本次根除治療中我們選擇了四環(huán)素和呋喃唑酮的抗生素組合。因考慮到患者在既往治療中已多次應(yīng)用呋喃唑酮，且未發(fā)生過呋喃唑酮相關(guān)不良反應(yīng)，因此，在本次治療中，結(jié)合患者的身高、體質(zhì)量情況，我們將呋喃唑酮?jiǎng)┝吭黾又?00 mg tid。如前所述，抗生素對(duì)H.pylori的抗菌作用具有胃內(nèi)pH依賴作用，增加質(zhì)子泵抑制劑的劑量可以適當(dāng)提高療效，因此在本次方案中增加了艾司奧美拉唑的給藥劑量。

我國中醫(yī)藥學(xué)在胃病診治方面有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。荊花胃康膠丸是由土荊芥和水團(tuán)花提取的揮發(fā)油所制成的復(fù)方制劑，其中，土荊芥性辛溫，能散寒、理氣，具有健胃止痛作用，水團(tuán)花可活血化瘀，使其氣行瘀散，又具止血生肌、清熱利濕之力，故有清熱利濕、散寒化瘀功效。兩藥配合共湊理氣散寒、止痛、清熱化瘀、生肌之功，主要用于治療寒熱錯(cuò)雜、氣滯血瘀所致的慢性胃炎、消化性潰瘍及功能性消化不良。體外研究[24-25]表明，荊花胃康膠丸對(duì)H.pylori具有一定的抑菌作用，且一定程度上能夠提高細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性，與抗生素具有協(xié)同抗菌作用[22]。我們既往研究[26-28]顯示，在治療方案中加用荊花胃康膠丸后，不但能夠提高鉍劑四聯(lián)療法的根除療效，還在緩解患者噯氣、上腹脹等消化不良癥狀方面更具有優(yōu)勢(shì)?；趪鴥?nèi)外多項(xiàng)研究[29-31]結(jié)果，在治療方案中添加益生菌可以減少抗生素的不良反應(yīng)，并可能提高H.pylori根除率。因此，針對(duì)患者反復(fù)根除H.pylori失敗的情況，我們采取了中西醫(yī)結(jié)合療法，在方案中添加了荊花胃康膠丸，同時(shí)還添加了益生菌，一方面提高療效，另一方面改善患者癥狀及減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)。

除了個(gè)體化治療方案的精心設(shè)計(jì)，患者的依從性也是影響治療效果的重要因素之一。雖然本次治療方案療程較長(zhǎng)，但由于患者治療意愿強(qiáng)烈，因此在整個(gè)治療過程中，患者依從性良好，未發(fā)生錯(cuò)服、漏服藥物情況，按療程服完了所有藥物，服藥期間患者未發(fā)生任何不良反應(yīng)。

對(duì)于多次治療失敗的難治性H.pylori感染，可以采用經(jīng)驗(yàn)性的治療方法，但方案的制定，需根據(jù)仔細(xì)分析患者根除治療失敗的原因(如抗生素選擇、患者依從性等)、地區(qū)細(xì)菌耐藥情況、藥物可獲得性及患者的個(gè)體情況等因素，精心設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案。對(duì)于該例患者，我們通過精心設(shè)計(jì)，采用了中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，最終使該患者的H.pylori成功根除。

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