血漿腦鈉肽聯(lián)合氨基末端腦鈉肽前體與常規(guī)心功能指標(biāo)對(duì)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

譚今，于濤，黃克力*，劉科，楊倩

目前，心臟外科瓣膜置換術(shù)的長(zhǎng)期療效逐漸引起臨床上極大關(guān)注。雖然心臟外科瓣膜置換術(shù)的成功率逐漸提高，患者心功能顯著改善，但患者術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)人工瓣膜衰壞、瓣周漏、人工瓣膜性心內(nèi)膜炎等并發(fā)癥，從而導(dǎo)致患者需進(jìn)行二次換瓣或死亡［1］。王寅等［2］研究報(bào)道心臟外科瓣膜置換術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與患者年齡、術(shù)前心功能分級(jí)等因素有關(guān)。有研究結(jié)果顯示左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）等常規(guī)心臟超聲檢測(cè)指標(biāo)可以預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)后患者并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［3］。但測(cè)定常規(guī)心功能指標(biāo)的方法（如超聲心動(dòng)圖、核素心血池顯像及有創(chuàng)的左心室造影等）均存在一定缺陷。血漿腦鈉肽（BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）均是心臟神經(jīng)內(nèi)分泌肽激素，具有t1/2長(zhǎng)、個(gè)體變異小、易于準(zhǔn)確測(cè)量等優(yōu)點(diǎn)，成為近年心臟外科生化指標(biāo)的研究熱點(diǎn)［4］。大量研究報(bào)道血漿BNP水平與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）存在明顯的相關(guān)性，可以用來(lái)評(píng)價(jià)左心室功能；亦有臨床研究顯示血漿BNP在預(yù)測(cè)心肌梗死患者的遠(yuǎn)期預(yù)后方面有重要的臨床意義［5-6］。李春芝等［7］研究表明血漿NT-proBNP對(duì)于心瓣膜病患者惡性心律失常具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但是，有關(guān)血漿BNP和NT-proBNP預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的研究鮮有報(bào)道。因此，本研究探索血漿BNP和NT-proBNP對(duì)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，并將其與常規(guī)心功能指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行比較，以期為臨床提供更有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年8月—2016年2月四川省人民醫(yī)院心臟外科心瓣膜病患者138例為研究對(duì)象，均由風(fēng)濕性心臟病引起。其中男75例，女63例；年齡10～63歲，平均年齡（39.8±5.6）歲；紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)49例、Ⅲ級(jí)56例、Ⅳ級(jí)33例；體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（25.2±3.0）kg/m2。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要為左房室、主動(dòng)脈瓣受累，符合心臟外科瓣膜置換術(shù)指征［8］；（2）初次實(shí)施心臟外科瓣膜置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院期間發(fā)生急性心肌梗死、惡性心律失常；（2）合并其他心血管疾病如高血壓、冠心?。唬?）患有心力衰竭；（4）免疫功能異常；（5）溶血性貧血。

1.3 研究方法

1.3.1 一般臨床資料收集 入院時(shí)，測(cè)量并記錄患者性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)、BMI等一般臨床資料。

1.3.2 手術(shù)方式 患者均行常規(guī)心臟停跳體外循環(huán)心臟外科瓣膜置換術(shù)。術(shù)中灌注冷心肌停跳液并于心肌表面放置冰屑進(jìn)行心肌保護(hù)，阻斷時(shí)間為39～97 min，平均阻斷時(shí)間為（66.3±30.9）min，體外循環(huán)時(shí)間為55～184 min，平均體外循環(huán)時(shí)間（83.4±35.0）min，人工瓣膜安裝成功后行間斷縫合術(shù)。術(shù)后行常規(guī)抗凝及抗生素治療，服用抗凝劑華法林。

1.3.3 術(shù)后檢查指標(biāo) 術(shù)后1周內(nèi)進(jìn)行常規(guī)檢查，其LVEDD、LVESD、左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、LVEF采用超聲心動(dòng)圖或左心室造影法進(jìn)行檢測(cè)；常規(guī)心功能生化指標(biāo)如肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、乳酸脫氫酶1（LDH-1），分別采用瓊脂糖凝膠電泳法和賴氏比色法測(cè)定。血漿BNP和NT-proBNP分別采用放射免疫法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定。

1.3.4 隨訪及分組 對(duì)患者進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪，首次隨訪時(shí)間為患者出院后1個(gè)月，之后每1個(gè)月隨訪1次，采用電話隨訪或門診復(fù)查。隨訪時(shí)，記錄隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后的例數(shù)、刪失例數(shù)、醫(yī)生診斷結(jié)果等。終點(diǎn)事件為患者隨訪期間發(fā)生的不良預(yù)后事件，其包括：人工瓣膜衰壞、瓣周漏、人工瓣膜性心內(nèi)膜炎、二次手術(shù)、再次換瓣、出血（如腦出血、胃出血、牙齦出血等）、血栓栓塞、惡性心律失常以及上述事件導(dǎo)致的死亡等。刪失定義為患者失訪、拒絕訪問(wèn)、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因。隨訪期間發(fā)生預(yù)后不良事件的患者為預(yù)后不良組，患者治療后好轉(zhuǎn)為預(yù)后良好組。隨訪結(jié)束后，整理可能影響兩組患者隨訪結(jié)果的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用單因素、多因素Cox回歸分析分析心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的影響因素；根據(jù)受試者工作特征（ROC）曲線下面積評(píng)估各指標(biāo)預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及心臟外科瓣膜置換術(shù)患者的生存曲線分析 隨訪終止時(shí)，138例患者中有14例刪失，其余124例中有73例預(yù)后良好（即預(yù)后良好組），51例預(yù)后不良（即預(yù)后不良組）。預(yù)后不良組中，惡性心律失常21例、出血17例、血栓栓塞5例、人工瓣膜性心內(nèi)膜炎3例、人工瓣膜衰壞2例、死亡2例、瓣周漏1例?；颊卟涣碱A(yù)后發(fā)生率為41.1%（51/124，見圖1）。

圖1 心臟外科瓣膜置換術(shù)患者生存曲線Figure 1 Survival curve of the patients with heart valve replacement surgery

2.2 心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后影響因素的單因素Cox回歸分析 以生存結(jié)局為因變量（賦值：1=出現(xiàn)終點(diǎn)事件，2=未出現(xiàn)終點(diǎn)事件及失訪），以性別（賦值：1=男，2=女）、年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、NYHA心功能分級(jí)（賦值：1=Ⅱ級(jí)，2=Ⅲ級(jí)，3=Ⅳ級(jí)）、BMI（賦值：實(shí)測(cè)值）、LVEDD（賦值：實(shí)測(cè)值）、LVESD（賦值：實(shí)測(cè)值）、LAD（賦值：實(shí)測(cè)值）、LVEF（賦值：實(shí)測(cè)值）、CK-MB（賦值：實(shí)測(cè)值）、LDH-1（賦值：實(shí)測(cè)值）、血漿BNP（賦值：實(shí)測(cè)值）、NT-proBNP（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，NYHA心功能分級(jí)、LVEDD、LVEF、CK-MB、血漿BNP、NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05，見表1）。

2.3 心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析 以生存結(jié)局為因變量（賦值：1=出現(xiàn)終點(diǎn)事件，2=未出現(xiàn)終點(diǎn)事件及失訪），NYHA心功能 分 級(jí)、LVEDD、LVEF、CK-MB、 血 漿 BNP、NT-proBNP為自變量（NYHA心功能分級(jí)賦值為1=Ⅱ級(jí)，2=Ⅲ級(jí)，3=Ⅳ級(jí)，其余變量賦值為實(shí)測(cè)值），進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05，見表 2）。

表1 心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后影響因素的單因素Cox回歸分析Table 1 Univariate Cox regression analysis of the factors associated with postoperative prognosis of patients with heart valve replacement surgery

表2 心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of the factors associated with postoperative prognosis of patients with heart valve replacement surgery

2.4 LVEDD、血漿BNP、NT-proBNP預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的臨床價(jià)值 LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線下的面積分別為0.774、0.814、0.80（見圖2）。血漿BNP聯(lián)合NT-proBNP 預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線下面積為0.856，其特異度為78.9%，靈敏度為83.6%（見圖3）。

3 討論

心臟外科瓣膜置換術(shù)是治療嚴(yán)重瓣膜病的方法，臨床應(yīng)用廣泛，能明顯延長(zhǎng)患者的生存期并提高其生活質(zhì)量［1］。目前，臨床根據(jù)患者病情常采用機(jī)械瓣膜或生物瓣膜，生物瓣膜適于55歲以上老年人，雖具有良好的血流動(dòng)力學(xué)特性，但其壽命較短，大部分患者可能面臨二次手術(shù)；而機(jī)械瓣膜結(jié)實(shí)、耐久性好、壽命長(zhǎng)，但患者需終身抗凝且存在潛在血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。但瓣膜材料、病情嚴(yán)重程度、患者自身體質(zhì)等多種復(fù)雜原因致使患者行心臟外科瓣膜置換術(shù)后常有瓣膜結(jié)構(gòu)性衰壞、瓣膜血栓、瓣周漏、永久性瓣膜相關(guān)損害等并發(fā)癥，給患者帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)［9-10］?；诖?，心臟外科瓣膜置換術(shù)患者的遠(yuǎn)期隨訪及預(yù)后預(yù)測(cè)的研究備受關(guān)注。目前，超聲心動(dòng)圖測(cè)量指標(biāo)可反映患者心功能狀況，在一定程度上能較好地評(píng)價(jià)術(shù)后左心功能受損或恢復(fù)的程度，但其僅能觀察現(xiàn)狀，尚不足以預(yù)測(cè)術(shù)后遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生。ZHANG等［11］研究提示，CK-MB、LDH-1與心瓣膜病患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸存在聯(lián)系，可作為判斷患者預(yù)后的輔助指標(biāo)，然而其受多種心臟疾病、炎性感染影響，特異度不高。因此，本研究通過(guò)心臟超聲檢測(cè)與實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合，對(duì)患者術(shù)后的心功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)、評(píng)價(jià)，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型來(lái)探討哪些指標(biāo)對(duì)患者心臟外科瓣膜置換術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床上早期采取相應(yīng)干預(yù)措施、降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、提高患者的生命質(zhì)量提供依據(jù)。

圖2 LVEDD、血漿BNP、NT-proBNP預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線Figure 2 ROC curve of LVEDD，plasma BNP and NT-proBNP in predicting the prognosis of patients with heart valve replacement surgery

圖3 血漿BNP聯(lián)合NT-proBNP預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線Figure 3 ROC curve of plasma BNP combined with NT-proBNP in predicting the prognosis of patients with heart valve replacement surgery

本研究對(duì)138例患者進(jìn)行隨訪的結(jié)果顯示，患者不良預(yù)后多見于惡性心律失常與出血，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［12］。預(yù)后不良率為41.1%，提示預(yù)后不良率較高。分析可能影響患者預(yù)后的因素包括患者性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)、BMI、左心功能檢測(cè)指標(biāo)、常規(guī)生化指標(biāo)及血漿BNP、NT-proBNP。性別、年齡、BMI能綜合反映不同患者的免疫水平，年齡和BMI較大的女性可能術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較大；NYHA心功能分級(jí)反映了患者的心功能，不同心功能患者的心室重構(gòu)和心功能受損程度不同，發(fā)生惡性心律失常、心力衰竭等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也不相同，NYHA心功能分級(jí)越高心功能越差，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能越大［13］。LVEDD、LVESD、LAD、LVEF均是常用的反映患者左心功能的心臟超聲檢測(cè)指標(biāo)，且多個(gè)研究表明其與心臟外科瓣膜置換術(shù)后患者并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)聯(lián)［14］。生化指標(biāo)則有常規(guī)心肌酶譜的部分指標(biāo)CK-MB、LDH-1，其反映了患者心肌梗死或者心肌炎的發(fā)生情況，因此其水平的變化可能可預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；有研究表明血漿BNP、NT-proBNP等對(duì)心力衰竭、心肌梗死、惡性心律失常具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［14］，因此推測(cè)其可以用來(lái)預(yù)測(cè)心瓣膜病患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究將上述因素逐一納入單因素Cox回歸分析中，結(jié)果表明NYHA心功能分級(jí)、LVEDD、LVEF、CK-MB、血漿BNP、NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的影響因素，但由于測(cè)量偏倚、混雜偏倚等的存在，尚需進(jìn)一步分析驗(yàn)證。性別、年齡、BMI等基線資料與患者預(yù)后不存在相關(guān)性，這可能是由于研究對(duì)象的上述指標(biāo)在預(yù)后良好組和預(yù)后不良組中的分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；以往的研究表明LAD、LVESD是室性期前收縮發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［15］，但不是心臟外科瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的影響因素。RODRIGUES等［16］的研究發(fā)現(xiàn)LDH-1雖然是反映心肌梗死或心肌炎的一個(gè)良好指標(biāo)，但本研究中其與心臟外科瓣膜置換術(shù)患者并發(fā)癥的發(fā)生無(wú)差異，可能是其特異度不高或本研究樣本不足所導(dǎo)致。

為進(jìn)一步分析單因素Cox回歸分析的影響因素對(duì)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的影響，并分析各因素對(duì)疾病預(yù)后的影響程度，本研究將單因素Cox回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素全部納入多因素Cox回歸分析中，結(jié)果顯示LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的影響因素。LVEDD對(duì)左心功能的監(jiān)測(cè)較為準(zhǔn)確，臨床常用。血漿BNP和NT-proBNP是心功能檢測(cè)指標(biāo)中特異度較高的一類，其單獨(dú)預(yù)測(cè)的價(jià)值在既往研究中亦有所體現(xiàn)［17-19］。而NYHA心功能分級(jí)在本研究中未能作為患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能由于其判定帶有明顯的主觀性，且這一標(biāo)準(zhǔn)受其他疾病的影響，尤其是肺部疾病。LVEF作為心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)并不理想，可能由于瓣膜病變患者的病變程度不同。因此，只通過(guò)LVEF評(píng)價(jià)心瓣膜病患者的心功能偏差較大，也無(wú)法預(yù)測(cè)左心室收縮功能，提示其應(yīng)結(jié)合其他超聲指標(biāo)以及患者身體情況綜合考慮，對(duì)心臟收縮功能進(jìn)行全面完整地評(píng)價(jià)。CK-MB在經(jīng)過(guò)多因素校正后，與不良預(yù)后的發(fā)生無(wú)差異，可能是因?yàn)樵撝笜?biāo)與血漿BNP和NT-proBNP具有共同的作用通路，或者與本研究隨訪患者中發(fā)生心肌梗死并發(fā)癥的例數(shù)較少有關(guān)。本研究采用ROC曲線評(píng)估LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP預(yù)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后，結(jié)果顯示血漿BNP及NT-proBNP對(duì)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力較好；其聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積更高，提示其作為心臟外科瓣膜置換術(shù)患者預(yù)后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)可能較為理想，可用以評(píng)估患者不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究尚有一定的局限性：（1）隨訪時(shí)間較短，一般瓣膜衰壞需要的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5～10年，不良預(yù)后率可能被低估；（2）病變的瓣膜類型不同對(duì)結(jié)局也可能產(chǎn)生影響，而本研究并未對(duì)此細(xì)分。筆者將在日后的研究中盡可能繼續(xù)追訪上述患者，進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期結(jié)局，同時(shí)將盡可能在擴(kuò)大樣本量之后，對(duì)研究對(duì)象的瓣膜病變類型進(jìn)行細(xì)分，再次進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證分析，以期為研究結(jié)論提供強(qiáng)有力的證據(jù)支持。

綜上所述，血漿BNP聯(lián)合NT-proBNP能更有效地評(píng)估心瓣膜病患者術(shù)后情況，其對(duì)患者不良預(yù)后的發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)能力，臨床有望通過(guò)術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心臟外科瓣膜置換術(shù)患者的血漿BNP和NT-proBNP水平，早期對(duì)患者進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委熀凸芾?，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生或?qū)⑵滹L(fēng)險(xiǎn)降到最低，提高患者健康壽命年和生存率。

作者貢獻(xiàn)：譚今進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與整理；劉科進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；于濤進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、分析結(jié)果與解釋；譚今、黃克力進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文及修訂，同時(shí)對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；楊倩進(jìn)行英文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。

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