高齡嚴(yán)重急性失代償性心力衰竭患者發(fā)生腎功能惡化的影響因素分析及腎功能惡化對其預(yù)后的預(yù)測價(jià)值研究

伊雙燕，駱雷鳴，付士輝，趙韶盼，孫玉青，趙曉茜

近年來，由于β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和醛固酮拮抗劑的使用，慢性進(jìn)展期心力衰竭（簡稱心衰）的藥物治療療效取得了顯著進(jìn)展。然而，急性失代償性心力衰竭（ADHF）的發(fā)病、住院比例仍居高不下，且ADHF病情反復(fù)易惡化，再住院率和病死率均較高，已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題。

ADHF發(fā)病過程中常伴隨腎功能惡化（WRF）。無論是否存在基礎(chǔ)的慢性腎臟?。–KD），這種腎功能損害現(xiàn)象均十分普遍［1］。WRF在老年人中的發(fā)生率較高，是老年人住院的主要原因之一。ADHF伴隨的急性WRF又被稱作1型心腎綜合征（CRS），而心腎間的同因作用和相互損害是CRS重要的病理生理基礎(chǔ)［2-3］。因此，預(yù)防和控制WRF，已成為ADHF治療成功與否的關(guān)鍵。

研究顯示，ADHF住院患者中約1/3在發(fā)病的前7 d發(fā)生WRF，而發(fā)生WRF預(yù)示著更長的住院時(shí)間和更高的再住院率，也預(yù)示著近期、遠(yuǎn)期預(yù)后不佳［4-6］。然而，由于CRS的定義尚未統(tǒng)一，ADHF患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、心衰程度存在差別，因此，ADHF患者發(fā)生WRF對其預(yù)后的影響尚存在爭議。本研究旨在探究高齡嚴(yán)重ADHF患者WRF發(fā)病情況及其影響因素，以及WRF對患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，旨在為臨床提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合嚴(yán)重ADHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠脈綜合征；（2）終末期腎病或接受過透析治療；（3）進(jìn)展期腫瘤；（4）收縮壓＜85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（5）新發(fā)癥狀性心房顫動；（6）持續(xù)性的心率≥130次/min。

ADHF診斷標(biāo)準(zhǔn)：指南將ADHF定為快速出現(xiàn)或逐漸加重的心衰癥狀和體征，并導(dǎo)致未計(jì)劃的住院；患者既往有結(jié)構(gòu)性心臟病、慢性心衰病史，屬于美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）心衰分類中的Stage B或Stage C，并出現(xiàn)新發(fā)或顯著加重的呼吸困難，和/或下肢水腫，常伴有疲乏和尿少，頸靜脈充盈并延伸，雙肺底濕啰音，胸腔積液及血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高（＞2 000 ng/L）［7］。嚴(yán)重ADHF在上述條件基礎(chǔ)上，還需符合下列條件之一：（1）靜脈注射利尿劑或血管擴(kuò)張劑；（2）尿量顯著減少（＜30 ml/h并持續(xù)6 h以上，或全天尿量＜500 ml）；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難或端坐呼吸，血氧飽和度（SpO2）＜90%，符合紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級中4級標(biāo)準(zhǔn)，或需要應(yīng)用機(jī)械通氣輔助呼吸；（4）出現(xiàn)顯著的間質(zhì)性或肺泡性肺水腫。

1.2 研究對象 連續(xù)選取2008年1月—2010年1月中國人民解放軍總醫(yī)院收治的符合研究標(biāo)準(zhǔn)、因嚴(yán)重ADHF住院的高齡（年齡≥80歲）患者108例為研究對象。本研究遵從赫爾辛基宣言倫理準(zhǔn)則。

所有研究對象限制液體入量，＜1 500 ml/d，并接受指南［7］指導(dǎo)下的標(biāo)準(zhǔn)化抗心衰治療方案，藥物包括靜脈用洋地黃、硝酸鹽、多巴胺或多巴酚丁胺、袢利尿劑等，以及口服β-受體阻滯劑、ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、螺內(nèi)酯、袢利尿劑等；先前使用β-受體阻滯劑的患者，依據(jù)病情減量或維持原量。調(diào)脂治療依據(jù)新近指南標(biāo)準(zhǔn)［8］。

1.3 方法 收集患者的基線資料（性別、年齡、心率、血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、合并癥等）及抗心衰藥物使用情況。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括血紅蛋白、血漿清蛋白、尿素氮（BUN）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）、尿酸、NT-proBNP、血肌酐、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血鈉、血鉀、血鈣、血磷等。其中以改良的MDRD公式計(jì)算eGFR［9］，并參照美國腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）標(biāo) 準(zhǔn)， 以 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1診 斷CKD［10］。

入院后第7天再次采集并記錄患者的上述指標(biāo)，以入院7 d血肌酐較基線資料升高＞0.3 mg/dl或＞25%為診斷WRF的標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)是否發(fā)生WRF，將研究對象分為WRF組和非WRF組（Non-WRF組）。

1.4 隨訪情況 治療后開始隨訪，對所有研究對象隨訪6個(gè)月，記錄嚴(yán)重ADHF發(fā)病6個(gè)月后全因死亡情況等。隨訪方式包括電話隨訪、家訪和電子病歷查閱。對于死亡者需通過詢問主管醫(yī)生、查看死亡登記表和病歷記錄情況進(jìn)行多重確認(rèn)。鑒于所有研究對象為中國人民解放軍總醫(yī)院定點(diǎn)醫(yī)療服務(wù)對象，可獲得門診、急診和住院期間的完整病歷資料，包括臨床診斷、治療方案、病情轉(zhuǎn)歸和死亡記錄，因此隨訪情況較好。

1.5 觀察指標(biāo) 分析高齡嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF的影響因素，發(fā)生WRF患者的生存情況，以及WRF對高齡嚴(yán)重ADHF患者發(fā)病6個(gè)月后全因死亡的預(yù)測價(jià)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。采用Kaplan–Meier法繪制生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)。全因死亡影響因素的分析采用Cox回歸分析。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般情況 108例患者均按計(jì)劃完成6個(gè)月的隨訪并獲得完整資料，平均年齡87.1歲；合并癥中CKD發(fā)生率為58.3%（63/108），貧血發(fā)生率為78.7%（85/108）。WRF患 者44例（WRF組）， 非WRF患者64例（非WRF組）。截至隨訪結(jié)束，死亡者59例，存活者49例。

2.2 兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、血漿清蛋白、尿酸、NT-proBNP、CHF發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、貧血發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；WRF組BUN、CKD發(fā)生率高于Non-WRF組，eGFR低于Non-WRF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 兩組抗心衰藥物使用情況比較 兩組洋地黃、硝酸鹽、多巴胺、袢利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、螺內(nèi)酯使用率及袢利尿劑起始劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；WRF組入院7 d袢利尿劑總劑量高于 Non-WRF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF影響因素的多因素Logistic回歸分析 以嚴(yán)重ADHF患者是否發(fā)生WRF（賦值：是=1，否=0）為因變量，以年齡（賦值：實(shí)測值）和基線資料中的舒張壓（賦值：實(shí)測值）、BUN（賦值：實(shí)測值）、eGFR（賦值：實(shí)測值）、NT-proBNP（賦值：實(shí)測值）、是否合并CKD（賦值：是=1，否=0）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，基線資料中的eGFR、NT-ProBNP、是否合并CKD是嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.5 存活者與死亡者基線資料比較 存活者與死亡者年齡、心率、舒張壓、血紅蛋白、eGFR、尿酸、NT-proBNP、血肌酐、CRP、血鈉、血鉀、血鈣、血磷、CHF發(fā)生率、CKD發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡者收縮壓、血漿清蛋白、BUN低于存活者，貧血發(fā)生率高于存活者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.6 存活者與死亡者部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化值及入院7 d袢利尿劑總劑量和WRF 發(fā)生率比較 存活者與死亡者血紅蛋白變化值、血漿清蛋白變化值、eGFR變化值、入院7 d袢利尿劑總劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；存活者與死亡者BNU變化值、NT-proBNP變化值、血肌酐變化值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；死亡者WRF發(fā)生率高于存活者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.7 兩組生存情況分析 WRF組全因死亡率為70.5%（31/44），中位總生存時(shí)間為180（63，180）d，死亡者中位總生存時(shí)間54（28，110）d；Non-WRF組全因死亡率為46.9%（30/64），中位總生存時(shí)間為90（17，180）d，死亡者中位總生存時(shí)間25（13，91）d。兩組患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.019，P=0.005，見圖1）。

表3 嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for WRF in patients with severe ADHF

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between WRF and Non-WRF groups

表2 兩組抗心衰藥物使用情況比較Table 2 Comparison of use of anti-heart failure drugs between WRF and non-WRF groups

表4 存活者與死亡者基線資料比較Table 4 Comparison of baseline characteristics between the survival and death groups

表5 存活者與死亡者部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化值及入院7 d袢利尿劑總劑量和WRF發(fā)生率比較Table 5 Comparison of changing values in 6 biochemical indicators，total dose of loop diuretics within 7 days after admission and incidence of WRF between the survival and death groups

2.8 嚴(yán)重ADHF患者發(fā)病6個(gè)月后發(fā)生全因死亡影響因素的Cox回歸分析 以是否發(fā)生全因死亡為因變量（賦值：是=1，否=0），以基線資料中的收縮壓（賦值：實(shí)測值）、血紅蛋白（賦值：實(shí)測值）、BUN（賦值：實(shí)測值）、血鉀（賦值：實(shí)測值）和是否發(fā)生WRF（賦值：是=1，否=0）為自變量，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，基線資料中的收縮壓、血紅蛋白、BUN、血鉀以及是否發(fā)生WRF是嚴(yán)重ADHF患者發(fā)病6個(gè)月后發(fā)生全因死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表6）。

3 討論

ADHF是一組臨床綜合征［11］，又稱急性心力衰竭綜合征（AHFS），除心血管系統(tǒng)外，腎臟、血液、營養(yǎng)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌等系統(tǒng)均有參與。心、腎間共享多種致病因素和復(fù)雜的交互作用，即心腎共病和心腎互損，研究顯示20%～40%的ADHF患者會發(fā)生急性WRF［12］。另外，心衰治療過程中不合理的藥物應(yīng)用也與急性WRF的發(fā)生有關(guān)［13］。ADHF時(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)活化，心排血量減少和血壓下降導(dǎo)致腎動脈灌注減低，靜脈系統(tǒng)瘀血引起跨腎濾過壓下降［14］，均直接、間接地降低了腎小球?yàn)V過率。心衰治療時(shí)不合理的藥物應(yīng)用，如過量或不適宜地使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑、長期應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、過量使用袢利尿劑等，也是WRF的常見誘發(fā)因素。老年人特別是高齡老年人，不僅是ADHF的高危人群，且在ADHF發(fā)病后易繼發(fā)WRF。因此，針對高齡ADHF患者WRF的研究，有望為WRF發(fā)病預(yù)警、預(yù)防治療和干預(yù)逆轉(zhuǎn)等提供依據(jù)，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。然而，目前針對ADHF患者發(fā)生WRF的研究不多，而將高齡嚴(yán)重ADHF患者作為研究對象的研究更為少見。

表6 嚴(yán)重ADHF患者發(fā)病6個(gè)月后發(fā)生全因死亡影響因素的Cox回歸分析Table 6 Cox regression analysis of the influencing factors for all-cause mortality in severe ADHF patients after 6 months of onset

圖1 WRF組和Non-WRF組隨訪6個(gè)月生存曲線Figure 1 Survival curve of WRF and Non-WRF groups during a 6-month follow-up

本研究結(jié)果顯示，在嚴(yán)重ADHF住院的高齡患者中，WRF發(fā)病率高達(dá)40.7%，略高于前期研究［12］。分析原因可能與本研究入選的ADHF均為高齡患者，平均年齡87.1歲，其心衰程度更為嚴(yán)重有關(guān)。本研究患者CKD發(fā)生率為58.3%，貧血發(fā)生率為78.7%，相較于先前研究，本研究中老年患者的基礎(chǔ)狀況更差［15］。此外，本研究將WRF定義為入院7 d血肌酐較基線水平升高＞0.3 mg/dl，符合晚發(fā)和持續(xù)性WRF的類型，去除了發(fā)病前期的一過性WRF。這種更為嚴(yán)格的WRF診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會降低WRF的患病率，但與不良預(yù)后的關(guān)系可能更為密切。

WRF通常專用于ADHF后一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的腎功能損害，與急性腎損傷（AKI）有許多相似之處，但早期AKI的時(shí)間窗多為48 h。然而，最新的改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）將AKI的時(shí)間窗延長到發(fā)病后的第7天［16］。目前，WRF的診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各指南均未給出明確的規(guī)范，使得用于診斷的血肌酐變化水平（絕對值）、變化幅度（相對值）及變化時(shí)間范圍各不相同［17-18］。有學(xué)者根據(jù)血肌酐升高的時(shí)間及持續(xù)狀態(tài)將WRF分為初發(fā)性、晚發(fā)性、一過性、持續(xù)性等類型［19］。當(dāng)前，最為普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，WRF診斷的時(shí)間窗為ADHF發(fā)病后的7 d內(nèi)或出院前，此期間內(nèi)，任何時(shí)間點(diǎn)的血肌酐較基線上升＞0.3 mg/dl（26.5 μmol/L），便可診斷為WRF［20-21］。然而，前3 d的血肌酐升高，屬于早發(fā)性和一過性，與ADHF早期限水、應(yīng)用袢利尿劑和血液濃縮有關(guān)，具有可逆性，且與預(yù)后關(guān)系不大，并非真正意義上的腎功能損害［22］；相反，若血肌酐升高持續(xù)或延遲發(fā)生，且不易回落，可能反映更為真實(shí)的腎功能損害。由此可見，一方面由于WRF的定義并未統(tǒng)一，另一方面又因?yàn)锳DHF患者的年齡、心衰嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)疾病的差別，使得ADHF患者是否發(fā)生WRF存在差別，以及發(fā)生WRF對患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸存在差別［17，23-26］。

本研究結(jié)果顯示，基線資料中是否合并CKD是嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF的獨(dú)立影響因素。先前的研究顯示，年齡＞80歲、基線時(shí)CKD和收縮壓＜90 mm Hg均與發(fā)生WRF獨(dú)立相關(guān)［27］。隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，WRF組死亡31例（70.5%），中位總生存時(shí)間為180（63，180）d；Non-WRF組死亡30例（46.9%），中位總生存時(shí)間為90（17，180）d。兩組患者生存曲線比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF則預(yù)示不良預(yù)后，6個(gè)月的病死率達(dá)70%。同時(shí)本研究分析嚴(yán)重ADHF患者發(fā)病6個(gè)月后發(fā)生全因死亡的預(yù)測因素發(fā)現(xiàn)，基線資料中的收縮壓、血紅蛋白、BUN、血鉀以及是否發(fā)生WRF是嚴(yán)重ADHF患者發(fā)病6個(gè)月后發(fā)生全因死亡的獨(dú)立影響因素。有研究顯示ADHF發(fā)病時(shí)，低水平的收縮壓反映心臟功能降低，是急、慢性心衰不良轉(zhuǎn)歸的重要決定因素［28］。

綜上所述，高齡嚴(yán)重ADHF患者發(fā)病1周內(nèi)，有40.7%的患者發(fā)生WRF，且患者基線資料中的eGFR、NT-ProBNP、是否合并CKD是嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF的影響因素。嚴(yán)重ADHF患者發(fā)生WRF后，6個(gè)月的全因死亡率明顯增加，生存時(shí)間縮短，值得臨床醫(yī)生注意。

本研究局限性：

（1）本研究中的腎功能惡化（WRF）定義僅參照基線資料和入院7 d兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)間的血肌酐變化，未區(qū)分WRF亞組，如持續(xù)性、一過性、早發(fā)性和遲發(fā)性等。另外，研究未對基線時(shí)的血肌酐進(jìn)行限定，同樣血肌酐變化值＞0.3 mg/dl，但基線水平不同則疾病程度不同，在不同腎功能基礎(chǔ)的個(gè)體中，其反映WRF的程度不同。

（2）在多數(shù)急性心力衰竭研究中，袢利尿劑與WRF發(fā)病及進(jìn)展的關(guān)系一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究中，發(fā)生WRF患者入院7 d使用的袢利尿劑總劑量顯著高于未發(fā)生WRF患者，但未能證明袢利尿劑總劑量與WRF發(fā)病間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，尚需進(jìn)一步深入研究。

作者貢獻(xiàn)：駱雷鳴進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；伊雙燕負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文；伊雙燕、孫玉青、趙曉茜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和整理；伊雙燕、付士輝、趙韶盼進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；伊雙燕、駱雷鳴、付士輝、趙韶盼負(fù)責(zé)論文修訂；伊雙燕、駱雷鳴進(jìn)行文章的結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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