遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能保護(hù)作用的臨床研究

王心穎，丁文婷，鮑雙振，高倩，魏琰，崔永健*

腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是最常見(jiàn)的腦血管病，發(fā)病率、致殘率及致死率均較高，我國(guó)近70%的腦血管病為缺血性腦卒中，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量［1-2］。溶栓治療已被證實(shí)是目前最有效的治療方法，但由于溶栓時(shí)間窗的選擇限制，僅有少數(shù)患者受益［3］。1986年MURRY等［4］制造了犬的心肌缺血模型并在該實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)治療對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用。隨后，遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對(duì)腦組織的保護(hù)作用在大量研究中被驗(yàn)證［5-7］，可能的機(jī)制是通過(guò)對(duì)患者遠(yuǎn)隔非重要部位實(shí)施短暫、重復(fù)的非致死性的輕度缺血刺激，以提高重要器官對(duì)致死性缺血-再灌注損傷的耐受能力，降低對(duì)神經(jīng)元損傷的程度。本課題組對(duì)缺血性腦卒中試驗(yàn)組患者采用肢體缺血后處理，通過(guò)與對(duì)照組比較分析其對(duì)神經(jīng)功能及腦血管結(jié)構(gòu)的改善效果，證實(shí)遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對(duì)缺血性腦卒中的有效性、穩(wěn)定性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡40～80歲，性別不限；（2）符合缺血性腦卒中和TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（3）入選時(shí)間為缺血性腦卒中或TIA發(fā)病30 d內(nèi)；（4）有癥狀性顱內(nèi)責(zé)任動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，且狹窄程度為50%～99%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）應(yīng)用溶栓治療；（2）入組前神經(jīng)系統(tǒng)病情加重；（3）患有無(wú)法控制的高血壓或嚴(yán)重的心臟疾??；（4）患有顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈畸形、煙霧病等非動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄；（5）肝腎功能明顯異常或有出血傾向；（6）既往有顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜出血或內(nèi)臟出血史；（7）遠(yuǎn)隔肢體病變。

1.3 臨床資料 選擇2016年1月—2017年6月哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者200例，均告知研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.4 研究方法

1.4.1 分組及治療方法 本試驗(yàn)為前瞻性研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象隨機(jī)納入試驗(yàn)組（n=100）和對(duì)照組（n=100）。兩組患者的性別、年齡及合并疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

兩組患者入組后嚴(yán)格按照2014年美國(guó)卒中與TIA二級(jí)預(yù)防的指南［9］，采用臥床、維持循環(huán)穩(wěn)定等方式來(lái)控制兩組潛在危險(xiǎn)因素。對(duì)照組僅使用基礎(chǔ)藥物療法。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予遠(yuǎn)端肢體循環(huán)加壓缺血處理，即患者端坐，將血壓袖套固定在雙側(cè)上臂，加壓200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），1次 /d，加壓 5 min，休息5 min，循環(huán)5回，以達(dá)到遠(yuǎn)隔肢體缺血及復(fù)流循環(huán)的效果，持續(xù)處理12個(gè)月。同時(shí)，兩組患者均不限制合并疾病及基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、高血脂等）的診治。試驗(yàn)組遠(yuǎn)端肢體循環(huán)加壓缺血處理第1次由院內(nèi)醫(yī)護(hù)人員操作，并對(duì)患者及家屬進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，第2次開(kāi)始至試驗(yàn)結(jié)束由患者在家中自行操作。每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪(fǎng)，了解患者身體情況，對(duì)其治療期間的安全性進(jìn)行評(píng)估，并囑患者發(fā)生任何不良事件時(shí)應(yīng)及時(shí)告知負(fù)責(zé)醫(yī)師。

1.4.2 觀(guān)察指標(biāo) 在治療前及治療12個(gè)月后分別采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對(duì)兩組患者的神經(jīng)功能（包括意識(shí)、上下肢運(yùn)動(dòng)、面部神經(jīng)癥狀、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)及語(yǔ)言等方面）進(jìn)行評(píng)分。

利用三維時(shí)間飛躍法磁共振血管成像（3D-TOFMRA）技術(shù)來(lái)評(píng)價(jià)兩組患者側(cè)支循環(huán)建立情況。在治療前及治療12個(gè)月后應(yīng)用德國(guó)Siemens 1.5 T超導(dǎo)MR機(jī)行3D-TOFMRA檢查，動(dòng)脈期掃描選擇TR=36 ms，TE=10 ms，偏轉(zhuǎn)角25°，層厚1 mm，后進(jìn)行最大強(qiáng)度投影（MIP）后處理。觀(guān)察兩組患者病變側(cè)大腦后動(dòng)脈（PCA）及大腦前動(dòng)脈（ACA）偏利現(xiàn)象發(fā)生率。偏利現(xiàn)象表現(xiàn)：PCA表現(xiàn)為主干增粗，兩個(gè)終末支（距狀溝動(dòng)脈和頂枕動(dòng)脈）增粗延長(zhǎng)，顳下支增粗延長(zhǎng)；ACA表現(xiàn)為主干增粗，額底、額前內(nèi)側(cè)動(dòng)脈增粗、延長(zhǎng)。比較兩組偏利現(xiàn)象發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評(píng)分比較 治療前兩組NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12個(gè)月后試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 偏利現(xiàn)象發(fā)生率比較 治療前兩組偏利現(xiàn)象發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12個(gè)月后試驗(yàn)組偏利現(xiàn)象發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

3 討論

缺血性腦卒中是由多種原因引起的腦組織血液供應(yīng)障礙，多為突發(fā)性疾病?？梢鹉X動(dòng)脈的代償功能障礙，當(dāng)腦組織缺血嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性損傷。目前臨床治療多采用手術(shù)或藥物治療等方法，但效果不佳［6］。溶栓療法使阻塞的血管再通，恢復(fù)缺血腦組織的血供以防止缺血事件對(duì)腦組織造成不可逆的損害，雖然其被認(rèn)為是目前攻克局灶性腦卒中最行之有效的方法，但由于難以把握溶栓適應(yīng)證及溶栓時(shí)機(jī)，并且溶栓療法產(chǎn)生的再灌注損害會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)的負(fù)荷，使得該療法在臨床中的應(yīng)用受到了限制［10-11］。因此，有學(xué)者提出著重探討內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)措施［12-13］，即遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療，該療法是指一個(gè)器官的重復(fù)缺血或缺氧，在該局部器官組織對(duì)缺血缺氧的耐受能力增高的同時(shí)，也顯著增強(qiáng)了其他遠(yuǎn)隔器官或組織對(duì)缺血缺氧的耐受能力，例如一側(cè)肢體缺血可明顯增強(qiáng)對(duì)側(cè)肢體和腦、心、肺、肝、腎等遠(yuǎn)隔器官的耐缺血、缺氧能力。本研究旨在對(duì)缺血性腦卒中患者行遠(yuǎn)隔缺血后處理，以期評(píng)價(jià)遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療的長(zhǎng)期安全性、有效性及治療效果。

表1 兩組患者性別構(gòu)成、年齡及合并疾病比較Table 1 Comparison of the distribution of sex，age，and combined diseases between the two groups

表2 兩組治療前及治療12個(gè)月后NIHSS評(píng)分比較（分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after 12 months of treatment

表2 兩組治療前及治療12個(gè)月后NIHSS評(píng)分比較（分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after 12 months of treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療12個(gè)月后對(duì)照組 100 16.1±1.5 15.2±1.8試驗(yàn)組 100 16.4±3.1 13.3±2.1 t值 1.045 4.726 P值 0.297 0.001

表3 兩組治療前及治療12個(gè)月后偏利現(xiàn)象發(fā)生率比較（，%）Table 3 Ipsilateral posterior cerebral artery and anterior cerebral artery laterality in the two groups before and after 12 months of treatment

表3 兩組治療前及治療12個(gè)月后偏利現(xiàn)象發(fā)生率比較（，%）Table 3 Ipsilateral posterior cerebral artery and anterior cerebral artery laterality in the two groups before and after 12 months of treatment

對(duì)照組 100 36.5±1.0 37.9±1.4試驗(yàn)組 100 37.2±0.9 42.6±1.5 t值 1.289 3.118 P值 0.193 0.002

正確評(píng)價(jià)缺血性腦卒中的治療效果，尤其是殘損指標(biāo)中影響患者日常生活質(zhì)量的半身不遂、言語(yǔ)不利等神經(jīng)功能缺損的情況對(duì)于指導(dǎo)臨床治療方案的選擇具有重要意義，NIHSS包括意識(shí)、上下肢肌力、共濟(jì)失調(diào)、失語(yǔ)及遠(yuǎn)端肢體功能等11個(gè)條目，評(píng)價(jià)指標(biāo)客觀(guān)，有良好的同時(shí)校度和預(yù)測(cè)效度，即對(duì)治療效果的評(píng)估及預(yù)后的預(yù)測(cè)具有較高的可信度［14］，是目前用于評(píng)價(jià)腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度最有效的評(píng)價(jià)工具，評(píng)分越高表示神經(jīng)受損越嚴(yán)重［15］。本研究中，遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療12個(gè)月后試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，表明遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療能有效改善患者神經(jīng)功能缺損狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。2015年MENG等［16］納入68例癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行研究，所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療管理，其中38例接受連續(xù)300 d，2次/d，5個(gè)循環(huán)反復(fù)雙上肢缺血處理，300 d時(shí)對(duì)照組腦卒中復(fù)發(fā)率為26.7%，而處理組僅為7.9%，說(shuō)明遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療有較好的二級(jí)預(yù)防作用。本研究進(jìn)一步證明遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)有較好的促進(jìn)作用。

單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）可反映局部腦血流灌注變化，但鑒于其有創(chuàng)性，本研究使用顱腦磁共振血管成像（MRA）觀(guān)察腦血管側(cè)支循環(huán)建立情況，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組MRA顯示的偏利現(xiàn)象發(fā)生率明顯升高，在影像學(xué)上證實(shí)了遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療可以促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，有效保護(hù)缺血性腦卒中患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能。MENG等［16］在2015年采用SPECT及經(jīng)顱多普勒檢查（TCD）發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療患者腦灌注及血流增加明顯，其與本研究結(jié)果一致。

遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療機(jī)制目前不清楚，但對(duì)其機(jī)制及臨床應(yīng)用價(jià)值的探討對(duì)腦血管病的治療有一定的指導(dǎo)意義。HAHN等［14］使用大鼠左側(cè)大腦中動(dòng)脈臨時(shí)夾閉阻塞模型〔將大鼠的大腦中動(dòng)脈（MCA）夾閉120 min后去除血管夾使血管再通〕對(duì)比了預(yù)適應(yīng)治療和后適應(yīng)治療的效果，結(jié)果表明，兩種療法治療后梗死體積均減少，且后適應(yīng)治療后減少的梗死體積比預(yù)適應(yīng)治療更顯著。另有實(shí)驗(yàn)表明遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的防護(hù)與對(duì)心臟的防護(hù)機(jī)制相同，有早期相［17-18］，即遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療能夠減少高危梗死的發(fā)生率與復(fù)發(fā)率，這可能是由于被激活的腺苷、緩激肽、阿片類(lèi)等內(nèi)源性活性物產(chǎn)生的保護(hù)作用［19］。一般認(rèn)為在缺血情況下，組織內(nèi)的ATP產(chǎn)生減少以無(wú)氧代謝為主，這樣就無(wú)法產(chǎn)生足以維持細(xì)胞膜中離子泵活動(dòng)、pH及鈣的穩(wěn)定、抗氧化等活動(dòng)的能量。如果不能迅速恢復(fù)血流，缺血導(dǎo)致的損傷將會(huì)引起細(xì)胞凋亡，而這種損傷常是不可逆的。而血流再灌注可以迅速解決這一問(wèn)題，但是大量氧氣涌入會(huì)造成反應(yīng)性氧活性物，該活性物會(huì)對(duì)缺血組織造成損害。近年來(lái)有研究證實(shí)，由于通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）受到線(xiàn)粒體ATP敏感性鉀通道（KATP）膜電位的影響使得其通透性及活性變化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［19］。常見(jiàn)的現(xiàn)象是MPTP變小，僅容1 500 kDa的小分子通過(guò)［20］，而小分子物質(zhì)的快速涌入將活化氧化磷酸化過(guò)程中的解偶聯(lián)作用導(dǎo)致線(xiàn)粒體膜電位消失促使細(xì)胞凋亡［18］。而遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療能夠通過(guò)關(guān)閉這些通路來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腦組織的防護(hù)作用。在神經(jīng)系統(tǒng)缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療可使變小的線(xiàn)粒體KATP開(kāi)放［20］并通過(guò)對(duì)蛋白激酶B（Akt）通道［21］的上調(diào)發(fā)揮其對(duì)局灶性腦卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，因此認(rèn)為遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對(duì)靶組織的防護(hù)是通過(guò)開(kāi)放KATP進(jìn)而限制開(kāi)放通透性轉(zhuǎn)換孔而實(shí)現(xiàn)的［22］。

綜上所述，遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對(duì)缺血性腦卒中有較好的療效，能提高神經(jīng)功能保護(hù)水平。其預(yù)防高危患者發(fā)生梗死的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證與探究。

作者貢獻(xiàn)：王心穎進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，撰寫(xiě)論文；丁文婷、鮑雙振進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；高倩、魏琰進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂；崔永健負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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