斯澳生物：疫苗顛覆者

劉彥華

2017年5月，全球首例中試規(guī)模的大腸桿菌源手足口病病毒樣顆粒組裝成功;2017年10月，國內首個純病毒樣顆粒豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗獲批新獸藥證書;2018年4月，豬圓環(huán)病毒2型ELISA抗體檢測試劑盒正式獲批……

捷報頻傳 近兩年，斯澳生物科技（蘇州）有限公司研發(fā)成果顯著，捷報頻傳。目前，人手足口病基因工程疫苗已經進入臨床前研究階段。中試規(guī)模的口蹄疫基因工程疫苗研發(fā)成功。豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗生產線正在建設中，預計年底完工投產。

近兩年，斯澳生物科技（蘇州）有限公司（下文簡稱斯澳生物）研發(fā)成果顯著，捷報頻傳?！澳壳埃耸肿憧诓』蚬こ桃呙缫呀涍M入臨床前研究階段。中試規(guī)模的口蹄疫基因工程疫苗研發(fā)成功。豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗生產線正在建設中，預計年底完工投產?！彼拱纳锒麻L袁于人在接受《小康》·中國小康網記者采訪時透露，斯澳生物研發(fā)優(yōu)勢明顯，潛力巨大，已經吸引了眾多投資者關注?！拔覀儎倓偰玫搅?億元的A輪融資?！?h3>從改變一頭豬的命運開始

風景如畫的蘇州，既是袁于人難舍的家鄉(xiāng)，也是他創(chuàng)業(yè)夢起的地方。

“我生于蘇州，長于蘇州，是個地地道道的老蘇州?！辈贿^，年輕時候的他心卻并不在家鄉(xiāng)。大學畢業(yè)后，先后獲得了中科院上海有機所的生物物理學碩士，中科院上海生化細胞所的分子免疫學博士，又在美國哥倫比亞大學做了結構生物學的博士后，在位于紐約的斯隆癌癥研究院做了5年高級科學家，在新加坡國立大學擔任生物科學系結構生物學研究室主任多年。

2010年，新加坡國立大學蘇州研究院正式成立，闊別家鄉(xiāng)20多年的袁于人，以新加坡國立大學生物科學系終身副教授的身份，再次重新踏上這片熟悉而陌生的土地。

在國內工作了一段時間，袁于人發(fā)現，在基因工程疫苗的發(fā)展上，國內與發(fā)達國家至少相差十年，獸用疫苗差距更大，國內甚至是一片空白。

感到吃驚的同時，袁于人也由此萌發(fā)了加速高效、低成本工程疫苗的研發(fā)和產業(yè)化的念頭。2012年，斯澳生物在蘇州工業(yè)園正式成立，出人意料的是，長期從事蛋白質工程和疫苗研究的袁于人將公司的第一步棋放在了豬的身上。

袁于人解釋道，以獸用疫苗做切入口，主要基于兩點考慮，一是創(chuàng)業(yè)要講求效益，既要有長遠規(guī)劃，也要有短期內的成果，人用疫苗，從創(chuàng)新研發(fā)到臨床再到拿到批文、銷售藥品的批號，通常需要十年左右時間，周期較長，成本高。而獸用疫苗的整個程序用時較短，一般只需要四到五年時間。二是從事人用疫苗研發(fā)創(chuàng)業(yè)的科學家較多，雖然斯澳生物的技術有一定的領先優(yōu)勢，但尚難達到“秒殺”競爭者的地步。

綜合考慮，袁于人將目光放在了獸用疫苗，對抗豬圓環(huán)病毒。

奮起直追 袁于人直言，具體到疫苗行業(yè)，與國際水平相比，人用疫苗正在緊追，但獸用疫苗仍舊落后很多，“至少還有20、30年的差距。”

豬圓環(huán)病毒病是全球公認的危害養(yǎng)豬業(yè)的重要疫病，也是困擾我國養(yǎng)豬業(yè)的三大疫病之一，被業(yè)內稱為豬的“艾滋病”。近些年來豬圓環(huán)病毒感染率和發(fā)病率呈逐年上升趨勢。2012年我國獲得批文的國內圓環(huán)疫苗生產企業(yè)僅有普萊柯、海利等幾家，外資企業(yè)僅勃林格1家，毒株僅有LG株和SH株。并且，進口疫苗和國產疫苗定價相差幾十元。

“國產傳統疫苗雖然價格低廉，但是存在保護效果不佳，生物安全隱患等不利因數。進口疫苗雖然安全性高，保護效果好，但價格是國產苗的好幾倍。這相差的幾十元就是我們的機會?！痹谌朔治龇Q，“我們研究發(fā)現，進口疫苗之所以定價這么高，除了品牌效應外，一個重要原因就是成本比國內高。而成本高的根本原因是他們的表達體系不一樣，他們采用的是昆蟲桿狀病毒真核表達體系，把他們的動作分解來說，先是要把桿狀病毒和昆蟲細胞分別進行繁殖，然后用病毒轉染細胞，從而獲得目的蛋白質表達。這種表達體系，不僅病毒和細胞的配比、溫度等條件要求高，周期長，培養(yǎng)液貴，而且細胞的表達能力也比較低，并且批次間表達不穩(wěn)定，整體成本自然水漲船高?！?/p>

袁于人的解決方式是利用價格低廉的經過優(yōu)化的大腸桿菌高密度發(fā)酵的方式生產亞單位工程疫苗，在性能上實現突破性提高的同時，從源頭上降低成本，從而創(chuàng)造更有利的市場競爭條件。

事情正如袁于人所料，不到兩年時間，他們研發(fā)的國內首支獸用基因疫苗“豬圓環(huán)病毒基因工程疫苗”便獲得了農業(yè)部臨床試驗批文。

由此，袁于人不僅給公司賺取了第一桶金，而且拉近了在工程疫苗發(fā)展進程中國內與國外的差距，填補了獸用新一代創(chuàng)新性工程疫苗在國內的空白。

“條條大路通羅馬，只是我們走的是條捷徑?！被厥走^去，袁于人如是說。

不懂經營的科學家不是好老板

斯澳生物剛成立時，袁于人只是打算做點研究和技術轉讓，辦公場地設在新加坡國立大學蘇州研究院的3樓337室，一個只有30多平米的小房間。后來思路變了，才有了產業(yè)化的念頭。

如今，斯澳公司已經完成了蘇州基地的基建設計、廠房設計和生產線設計，實現了從研發(fā)公司到現代化藥廠的轉變。斯澳公司的研發(fā)和產業(yè)化基地位于蘇州工業(yè)園區(qū)青丘街東，港田路北，占地約1.659789公頃。主要建筑物包括一棟8000平方米的研發(fā)質檢及辦公用的大樓，大樓中含有分子生物學研發(fā)平臺，檢測實驗中心，GMP小試車間;一個8000平方米的生產車間，包括一條基因工程疫苗生產線加三條預留生產線及相應的庫房、動力用房等;一個1500平方米的動物房。

“我們的GMP生產線是我們自己自主研發(fā)、量身定制的全自動化生產線，是目前國內為數不多的全自動獸用基因工程疫苗生產線之一?！痹谌藢Υ吮陡凶院溃叭詣由a線的一大優(yōu)勢就是效率高、穩(wěn)定性高，可以有效避免人工操作生產線造成的誤差和不同批次間的藥品質量差異”。

從科學家到創(chuàng)業(yè)者，身份的巨大轉變，是否會有些不適應？袁于人坦言，關于科學家創(chuàng)業(yè)，社會上確實存有很大爭議，有人甚至稱“科學家創(chuàng)業(yè)是壓倒科學家的最后一根稻草”，但在他看來，科學家也分很多類，有的適合創(chuàng)業(yè)，有的不適合創(chuàng)業(yè)，不能一概而論。

“科學家和普通人相比，一個優(yōu)勢是他掌握了科學技術，從整個成功幾率上講，應該更高一些。但是也并不能因此就指望每一個科學家創(chuàng)業(yè)都能成功。”具體到他本人，袁于人表示，沒有什么適應不良，原因在于，在國外運營一個實驗室就和操盤一家公司一樣，需要考慮經費來源、項目申報、員工福利等等問題，所以對于運營已經駕輕就熟。“相當于就是換了一個場景?！?/p>

自成立以來，斯澳生物一路走來可以說是順風順水。究其原因，袁于人給出了這樣一個答案——一定要善于借助外力。

“我有一個理念，就是與人分享，與人分工合作。基因疫苗在國內尚屬于培育期，面對一片荒蕪的市場，找到志同道合的合作者非常重要?！睋谌私榻B，斯澳生物內部已經組成了一支年輕而且富有沖勁的研發(fā)團隊，建立了自有的、創(chuàng)新性的從研發(fā)、中試到大規(guī)模生產的生物制品產業(yè)化平臺。依托新加坡國立大學的科研優(yōu)勢，與普萊柯生物工程有限公司、大北農集團、金宇保靈生物藥品有限公司、山東泰邦生物制品有限公司等多家上市公司達成了戰(zhàn)略合作伙伴關系，共同開展新型生物制品的創(chuàng)新研發(fā)、動物臨床實驗以及后續(xù)的臨床和藥證申報?！巴ㄟ^多方合作，斯澳生物目前已經擁有10多個專利/特有技術，具備了自有的研發(fā)、中試和規(guī)模化生產的能力。我們強大的研發(fā)團隊和高產的研發(fā)平臺能夠在極短的時間內獨立完成產品設計、實驗室試驗、中試放大、工藝驗證、動物試驗等環(huán)節(jié)，并實現產業(yè)化?！?h3>爆發(fā)前夜，枕戈以待

2017年10月16日，對袁于人而言是個特殊的日子。在這一天，斯澳生物與普萊柯兩家單位合作研發(fā)的國內首個純病毒樣顆粒豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗獲批新獸藥證書。這也是斯澳生物拿到的第一張新獸藥證書。

“這是我們和合作單位花了5年多時間精心打磨的一支精品疫苗。”疫苗好壞關鍵在于安全和有效，袁于人說：“純病毒樣顆粒豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗的面世攻克了很多技術難點：例如提高大腸桿菌表達蛋白的可溶性;確保表達蛋白能代表當前流行毒株的相關序列，以使得疫苗有較好的保護效果;提高表達蛋白的純度，促使蛋白能合理組裝成與圓環(huán)病毒構象一致的病毒樣顆粒，從結構、功能、形態(tài)上都能最大限度地模仿全病毒的外殼，并且在溫和的環(huán)境中不出現變性;確保所有生產過程能放大、可重復，適應于標準化、規(guī)?；a。并且為了解決以上各種問題，這支疫苗在研發(fā)生產過程中細化了每一個步驟，并對相關平臺進行改造，在很多方面都進行了升級。”

其實，不只是斯澳生物一家，2017年對于全球生物醫(yī)藥研發(fā)來說都是個多點開花的一年，多個新藥研發(fā)創(chuàng)下里程碑式紀錄。2017年也被稱為中國生物醫(yī)藥的“新藥元年”，在政策扶持下大批新藥獲批上市，中國生物醫(yī)藥產業(yè)走向世界的步伐不斷加速。

不過，袁于人直言，具體到疫苗行業(yè)，與國際水平相比，人用疫苗正在緊追，但獸用疫苗仍舊落后很多，“至少還有20、30年的差距?！?/p>

袁于人分析認為，一是因為現在我國的獸藥和人藥歸不同部門監(jiān)管，針對獸藥的相關法規(guī)法典已有很大改善，但與國外相比仍有較大差距。二是國內部分獸用疫苗采取的是強制疫苗計劃，通過招投標，很多疫苗價位比較低，有的疫苗一針甚至只有幾元錢、幾毛錢，企業(yè)盈利空間有限，質量把控和技術更新動力不足。三是目前獸用疫苗生產的GMP管理水平有進一步提升的空間。四是目前中國的集約化養(yǎng)殖非常普遍，針對家禽家畜的傳染病流行態(tài)勢非常嚴峻。中國目前使用的獸用疫苗很大一部分是減毒苗和滅活苗，由于在技術、軟硬件管理方面的不足，產品的質量批次間參差不齊。質量不過硬的滅活苗、減毒苗和感染的野毒在飼養(yǎng)的家禽家畜體內有可能進行重組，產生新毒株或毒力返強株?！艾F在存在的一種可能情況是針對我們的家禽家畜研發(fā)的經典疫苗株，在集約化養(yǎng)殖的家禽家畜體內經過變異迭代后成為毒力更強的流行株，這對我們的免疫防控帶來了很大的困惑。”

如何破解這一難題，袁于人給出的答案是，大力發(fā)展基因工程疫苗和DNA疫苗?！盎蚬こ桃呙鐩]有任何隱患，因為它是一種‘模擬病毒，有病毒的‘外殼，卻沒有‘內心，能保證效果的同時消除危害。為此，我們不僅技術力量要跟上，還要樹立精品意識，給疫苗企業(yè)一定的利潤空間，激發(fā)他們的創(chuàng)新動力。同時加強行業(yè)監(jiān)管。”

袁于人補充道，加強相關知識產權保護也是應有之義?！澳壳?，在美國醫(yī)藥行業(yè)，得益于完善的知識產權保護，分步式研發(fā)分工非常明確，小藥企做研發(fā)和技術轉讓，大型藥企進行技術收購、產品生產和銷售?！?/p>

“我認為，中國生物醫(yī)藥行業(yè)目前正處于史詩般的巨大變革的前夜，這個變革是全方位的，除了技術、商品和市場方面的巨大變革，游戲規(guī)則的世界接軌必將深深影響生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展?！痹谌藦娬{稱，“而且這個‘前夜也已經不是明天的事情，它從去年已經開始。2017年是生物醫(yī)藥元年，2018年是大年，未來10年15年，一直到2030年，中國的這個行業(yè)將像當年的互聯網行業(yè)一樣實現爆發(fā)式發(fā)展?！?/p>