補脾益腎清利法聯(lián)合雷公藤多苷片治療慢性腎小球腎炎臨床研究*

周 婷，孟令棟，蔣紅心，黃 萍，廖建春，沙 鑫，劉曉靜

江蘇省揚州市中醫(yī)院 (揚州 225002)

慢性腎小球腎炎是由多種原因、多種病理類型組成的原發(fā)于腎小球的一組免疫炎癥性疾病。本病病情遷延，病變緩慢進(jìn)展，臨床治療效果欠佳，是我國導(dǎo)致腎功能衰竭的首要病因[1-2]。中醫(yī)將其歸于“慢腎風(fēng)”、“水腫”、“尿血”、“腰痛”等范疇，本病發(fā)生與外邪侵襲、內(nèi)傷脾腎有關(guān)，形成本虛標(biāo)實、虛實夾雜的諸多證候。本虛證中最常見的是脾腎氣虛證，多項研究認(rèn)為標(biāo)實證以濕熱證發(fā)生率最高[3]。雷公藤多苷片是一種新型的中藥免疫抑制劑，近年大量研究證實雷公藤具有較強的抗炎、免疫抑制作用[4]，因其存在的毒副反應(yīng)，所以對治療腎小球性蛋白尿是一把雙刃劍。我們采用補脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)聯(lián)合雷公藤多苷片治療慢性腎小球腎炎屬脾腎氣虛兼夾濕熱證患者，臨床療效好，毒副反應(yīng)低，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 80例患者均為2015年7月至2017年4月在本院門診及住院的患者，根據(jù)隨機對照原則，分為治療組和對照組各40例。治療組中男17例，女23例，年齡28～70歲，平均年齡(47.75±11.19)歲；病程1～6年，平均(2.42±1.75)年；女性患者中，45歲以上15例，已絕經(jīng)6例。對照組中男18例，女22例，年齡27～69歲，平均年齡(47.80±11.36)歲，病程1～5.5年，平均(2.21±1.66)年；女性患者中，45歲以上14例，已絕經(jīng)7例。兩組患者的性別、年齡、病程、實驗室指標(biāo)等一般資料進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)： 西醫(yī)診斷參照2003年中國中西醫(yī)結(jié)合腎病專業(yè)委員會在腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論會上擬定的慢性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中慢性腎炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：脾腎氣虛證：主癥：腰脊酸痛，疲倦乏力，或浮腫，納少或脘脹；次癥：大便溏，尿頻或夜尿多，舌質(zhì)淡紅、有齒痕，苔薄白，脈細(xì)。濕熱證：主癥：皮膚癤腫、瘡瘍，咽喉腫痛，小溲黃赤、灼熱或澀痛不利，面目或肢體浮腫；次癥：口苦或口干、口粘；脘悶納呆，口干不欲飲，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。注：脾腎氣虛證候和濕熱證候分別具備主癥1項及次癥1項，或次癥2項可診斷為脾腎氣虛證兼濕熱證。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性腎小球腎炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證符合脾腎氣虛證兼濕熱證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝、腎功能、血常規(guī)各項指標(biāo)正常；年齡18～70歲；患者知情同意。

2 治療方法 治療組予補脾益腎清利法聯(lián)合雷公藤多苷片，中藥由本院中藥房提供。藥物組成：生黃芪、土茯苓各30 g，生薏苡仁、石韋各20 g，黨參、茯苓、杜仲、仙靈脾、懷牛膝、生槐米、丹參各10 g，鹿含草、青風(fēng)藤、白花蛇舌草各15 g，山萸肉12 g，五味子6 g(腎炎Ⅰ號方)，以上中藥為顆粒劑，每天1劑，加溫開水400 ml沖勻，分兩次服；同時予雷公藤多苷片(批號150421)每次20 mg，每天3次口服。

對照組予雷公藤多苷片，每次20 mg，每天3次口服。

兩組均給予相同的基礎(chǔ)治療：①低鹽飲食：食鹽的攝入量限制為3g/d，有明顯高血壓或水腫者,限制鹽攝入量至2g/d以下。②金水寶每次0.99g，每天3次口服。③纈沙坦80mg，每天1次口服。④血壓控制目標(biāo)值設(shè)為125±5/75±5mmHg，血壓不能達(dá)標(biāo)者加用鈣通道阻滯劑氨氯地平片或硝苯地平控釋片口服。

兩組療程：兩組療程均為12周。治療期間如出現(xiàn)肝功能異常，加用保肝降酶藥物：復(fù)方甘草酸苷片或聯(lián)苯雙酯滴丸，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值兩倍以上則停服雷公藤多苷片。如出現(xiàn)血WBC下降，加用升血細(xì)胞藥物：利可君片，如血WBC下降至<2.5×109則停服雷公藤多苷片。

3 觀察指標(biāo) ①24h尿蛋白定量及尿常規(guī)測定：治療前和療程結(jié)束后分別測定24h尿蛋白定量。每兩周查一次尿常規(guī)，包括尿蛋白定性、尿紅細(xì)胞、隱血。②肝功能(ALT、AST)、腎功能(Scr、BUN)、血常規(guī)(WBC、PLT)測定：治療前和療程結(jié)束后分別測定ALT、AST，Scr、BUN，WBC、PLT。治療期間每月監(jiān)測一次肝功能、腎功能、血常規(guī)。③主要相關(guān)癥狀和體征觀察：觀察兩組患者治療過程中主要相關(guān)癥狀和相關(guān)體征的變化，并隨時記錄。④不良反應(yīng)觀察：觀察兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)，并隨時記錄。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中慢性腎炎的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定[6]。①臨床控制：24h尿蛋白定量正常；水腫等臨床癥狀與體征完全消失，腎功能正常；②顯效：24h尿蛋白定量減少>50%以上；水腫等臨床癥狀與體征基本消失，腎功能正?；蚧菊?；③有效：24h尿蛋白定量減少<50%；水腫等臨床癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)，腎功能正?；蛴懈纳?；④無效：臨床表現(xiàn)與上述實驗室檢查均無改善或加重。以臨床控制+顯效+有效合并計算總有效率。

證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“慢性腎小球腎炎癥狀分級量化表”[6]，包括相關(guān)的癥狀、體征等，其程度分為“輕、中、重”度，分別對應(yīng)“2、4、6”分，進(jìn)行統(tǒng)計，舌脈具體描述不計分。

判定標(biāo)準(zhǔn)：①臨床痊愈：中醫(yī)癥狀與體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。②顯效：中醫(yī)癥狀與體征明顯改善，證候積分減少≥70%。③有效：中醫(yī)癥狀與體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%。④無效：中醫(yī)癥狀與體征均無明顯改善甚或加重，證候積分減少不足30%。

計算公式:(尼莫地平法)證候療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計算資料用卡方檢驗，計量資料用t檢驗，非正態(tài)分布或方差不齊時，采用配對符號秩和檢驗。根據(jù)檢驗所得的P值，以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率85.0%，對照組總有效率72.5%，治療組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

2 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率87.5%，對照組總有效率70%，治療組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組總有效率比較，*P<0.05

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 兩組中醫(yī)證候積分比較 兩組治療后中醫(yī)證候積分較治療前均有明顯下降(P<0.01)；兩組治療后比較，治療組較對照組下降更顯著(P<0.01)，見表3。

4 兩組治療前后24h尿蛋白定量比較 兩組治療后24h尿蛋白定量較治療前均有明顯下降(P<0.01)；兩組治療后比較，治療組較對照組下降更顯著(P<0.01)，見表4。

5 兩組治療前后腎功能(Scr、BUN)比較 兩組治療后Scr、BUN均在正常范圍內(nèi)變化，與本組治療前比較Scr、BUN均有降低(P<0.05)；與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表3 兩組中醫(yī)證候積分變化比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

6 兩組治療后不良反應(yīng)情況比較 治療組肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)兩組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表4 兩組24h尿蛋白定量變化比較(mg)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表5 兩組腎功能(Scr、BUN)變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，P>0.05

表6 兩組治療后不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

注： 兩組治療后，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)比較，△P<0.05；其他不良反應(yīng)比較，P>0.05

討 論

慢性腎小球腎炎基本的臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓及不同程度的腎功能減退。其中蛋白尿既是腎臟病變的顯著標(biāo)志，也是加速腎臟病情進(jìn)展的重要的危險因素之一。持續(xù)的蛋白尿會損傷系膜細(xì)胞，誘發(fā)其增生、硬化；同時腎小管上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)重吸收蛋白質(zhì)，由于蛋白尿過多，在此過程中腎小管上皮細(xì)胞負(fù)擔(dān)過重，導(dǎo)致溶酶體活性增加，從而損傷腎小管上皮，甚至誘發(fā)腎間質(zhì)炎癥、細(xì)胞浸潤以及纖維化，最終導(dǎo)致慢性腎炎患者進(jìn)入終末期腎病階段[7]。目前西醫(yī)治療蛋白尿主要采用激素、免疫抑制劑及ACEI/ARB類藥。但激素、免疫抑制劑僅用于部分中等量以上蛋白尿的患者，且需要結(jié)合腎臟病理檢查，由于療程長、副作用多，限制了臨床使用。

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，性味苦寒，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛等功效。其有效成分雷公藤甲素、雷公藤紅素及雷公藤甲素衍生物-雷公藤氯內(nèi)酯醇具有強大的抗炎抗癌活性[8]。雷公藤多苷片是從雷公藤植物當(dāng)中提取分離的，目前該藥已作為一種免疫抑制劑被證實具有較好的控制蛋白尿的作用，可以有效治療多種原發(fā)和繼發(fā)性腎小球疾病。其降低蛋白尿的機制在于它能夠抑制免疫，抗炎癥反應(yīng)，保護(hù)足細(xì)胞骨架蛋白，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡等[9]，但是目前報道其不良反應(yīng)較多，主要包括肝臟損傷、血細(xì)胞降低、月經(jīng)紊亂等[10]。

根據(jù)慢性腎小球腎炎的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為本病病機屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證，本虛主要是肺、脾、腎三臟虧虛，標(biāo)實主要有水濕、濕熱、瘀血。蛋白是人體的精微物質(zhì)，脾虛失于運化、統(tǒng)攝無權(quán)，腎虛失于封藏，則精微下泄而出現(xiàn)蛋白尿；脾腎虛損，導(dǎo)致其他臟腑的功能失調(diào)，釀生水濕、濕熱、瘀血等病理產(chǎn)物。其中腎病與水濕關(guān)系密切，水濕不去可釀生濕熱，或感受外邪濕與熱合，濕熱傷脾、脾失健運，濕熱傷腎、腎氣不固，均致精微下泄。濕熱灼傷腎絡(luò)，腎絡(luò)失和，則血不歸經(jīng)，出現(xiàn)血尿；久病入絡(luò)、久病必瘀，腎絡(luò)瘀阻又會導(dǎo)致其他臟腑的功能紊亂。濕熱之邪膠著、黏滯，是造成本病逐漸加重、反復(fù)發(fā)作、長期不愈的主要病理因素。由此可見脾腎氣虛、濕熱內(nèi)蘊是慢性腎小球腎炎最主要病理機制。

據(jù)此，我們采用中醫(yī)中藥補脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)治療慢性腎小球腎炎屬脾腎氣虛兼夾濕熱證者。方中生黃芪為君藥，其味甘，性微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有補氣升陽、健脾補中、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌等功效。黃芪治腎有四個方面，一是直接補腎臟元氣；二是補中升氣，使腎受萌；三是益腎氣化陰；四是補氣利水，助膀胱氣化。黃芪的化學(xué)成分之一黃芪皂苷可抑制人腎小球系膜細(xì)胞增殖，抑制基質(zhì)過度生成和下調(diào)細(xì)胞表面β-整合素mRNA的表達(dá)。臣以黨參、苡仁、茯苓益氣健脾，利水滲濕，其中黨參具有增加機體抵抗力、輔助降壓、改善造血功能的作用[11]；薏苡仁滲濕、健脾、除痹，性微寒而不傷胃，能益脾而不滋膩，為一味清補之品；茯苓包含的茯苓多糖硫酸酯可以減少腎衰竭大鼠的尿蛋白排泄，而且茯苓多糖可以通過提高小鼠組織中SOD水平，從而起到抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡，減輕小鼠腎損害的作用。山萸肉、杜仲、仙靈脾補腎填精，山萸肉善于補益肝腎、收斂固精，為平補陰陽之要藥，藥理研究證實山萸肉具有抗實驗性肝損害作用，山萸肉環(huán)烯迷萜總苷對實驗性糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變有較好的防治作用；杜仲為補肝腎，強筋骨之劑，具有降血壓、降血脂、降血糖、抗炎、抗氧化、保肝護(hù)腎、抗骨質(zhì)疏松等藥理作用；仙靈脾有溫腎壯陽、強筋骨、祛風(fēng)濕之作用，“補命門，益精氣，堅筋骨，利小便”，善補而不峻，助陽而不傷陰，藥理研究表明，其具有降低膽固醇、抗骨質(zhì)疏松、抑制腎間質(zhì)纖維化等作用。懷牛膝活血通經(jīng)、利關(guān)節(jié)、強腰膝、利尿通淋，能補能瀉，其“性善下行”，可引藥直達(dá)病所。石韋、土茯苓、蛇舌草清熱利濕，泄?jié)峤舛荆渲惺f“主勞熱邪氣，五癃閉不通，利小便水道”，可利水滲濕，泄腎與膀胱之濕熱，使?jié)岫緩男”愣?；土茯苓味甘、淡、平，功能解毒，除濕利關(guān)節(jié)，為治濕邪之要藥；蛇舌草功可清熱解毒、利濕通淋，現(xiàn)代研究[12]發(fā)現(xiàn)其具有增強免疫、抗腫瘤、抗衰老的等作用。鹿含草、青風(fēng)藤祛風(fēng)除濕,活血通絡(luò)，鹿含草善入肝、腎二經(jīng)，又具有補腎強骨之功效；現(xiàn)代研究者從青風(fēng)藤中提取多種植物堿，發(fā)現(xiàn)具有明顯抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗病毒、降血壓等多種功效[13]。生槐米清熱涼血、清肝瀉火，據(jù)現(xiàn)代藥理研究其具有降血壓作用[14]。五味子益腎固澀，滋陰養(yǎng)肝，其具有保肝及抑制尿蛋白排泄作用，相關(guān)藥理研究證實五味子可以恢復(fù)紊亂的肝小葉結(jié)構(gòu)，減輕脂肪肝變性程度[15]。配以丹參活血化瘀可以改善腎小球內(nèi)的高凝狀態(tài)，其中黃芪—丹參藥對是補氣與活血的經(jīng)典組合，黃芪擅于“氣”，丹參重于“血”，有研究顯示黃芪、丹參藥對[16]具有擴(kuò)張血管，降低腎臟血流阻力，改善腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高灌注、高壓力及高濾過作用。

本研究結(jié)果顯示，補脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)聯(lián)合雷公藤多苷片治療脾腎氣虛兼夾濕熱證的慢性腎小球腎炎，臨床療效顯著，具有較好的降低尿蛋白、保護(hù)腎功能、改善相關(guān)癥狀和體征作用。主要的不良反應(yīng)有肝功能異常、血白細(xì)胞減少、女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。其中肝功能異常和白細(xì)胞減少的病情程度較輕，經(jīng)對癥治療均能改善，未影響繼續(xù)治療用藥。女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)發(fā)生率比較高，也可能與入選的女性患者已進(jìn)入圍絕經(jīng)期者比率高(占未絕經(jīng)女性患者的52.94%)有關(guān)。表明：補脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)聯(lián)合雷公藤多苷片治療慢性腎小球腎炎的蛋白尿療效顯著，且能降低藥物性肝損害的發(fā)生率，值得臨床運用。

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