重組人尿激酶原與瑞替普酶治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效分析

朱緒坤馬偉周 楊 冰

（湖南省汨羅市人民醫(yī)院，湖南汨羅414400）

我國目前有近3億的心血管疾病患者，近一億的高危險患者群體，心血管疾病的死亡原因占城鄉(xiāng)居民死亡原因首位，近年來冠心病的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年不斷上升的趨勢，一直沒有出現(xiàn)明顯的拐點。急性心肌梗死有起病迅速、病死率高的特點，成為嚴(yán)重威脅人們生命的健康殺手，急性心肌梗死每年新增至少50萬，目前我國有約250萬心肌梗死患者。急性心肌梗死救治的關(guān)鍵是早期開通閉塞血管，實現(xiàn)缺血心肌的再灌注，按照指南首選冠脈介人治療，但是我國地域遼闊，醫(yī)療水平發(fā)展非常不均衡，基層醫(yī)院由于醫(yī)療資源、醫(yī)療技術(shù)條件的限制以及患者家庭經(jīng)濟狀況的影響，通常急診冠脈介人治療不能成為救治急性心肌梗死的主要方案，縣級醫(yī)院往往是心血管疾病的主戰(zhàn)場，因此明確診斷后及時溶栓治療不失為目前基層醫(yī)院處置急性心肌梗死的切實可行的方法。重組人尿激酶原是一種新型高選擇性的纖維蛋白溶栓劑，又叫單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，它有溶栓作用強、溶栓再通率高而且出血等各種不良反應(yīng)少[1]的優(yōu)點，臨床上應(yīng)用越來越多，在應(yīng)用尿激酶原之前我院溶栓應(yīng)用的是瑞替普酶。本研究通過對比尿激酶原與瑞替普酶在急性ST段抬高型心肌梗死的溶栓治療中的療效和安全性，為選擇合適的溶栓藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧湖南省汨羅市人民醫(yī)院心內(nèi)科2016年10月至2017年9月的ST段抬高型心肌梗死患者，共37例。其中男性23例，女性14例。采用數(shù)字表法將研究對象隨機分為兩組，重組人尿激酶原組16例、瑞替普酶組21例。納人標(biāo)準(zhǔn)∶持續(xù)胸痛、胸悶伴或不伴出汗30min以上，休息及含硝酸甘油不能緩解；心電圖表現(xiàn)相鄰2個及以上導(dǎo)聯(lián)ST段弓背向上型抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)＞0.1mV，胸導(dǎo)聯(lián)＞0.2mV;肌鈣蛋白值升高（可以為回顧性）發(fā)病時間≤6h。需排除存在靜脈溶栓禁忌證的患者。兩組病例的性別構(gòu)成比、年齡、體重等均無顯著差異。

1.2 藥物

重組人尿激酶原由上海天士力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 5mg/支，批號∶20160601；瑞替普酶由山東阿華生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格18mg/支，批號∶201606002。

1.3 方法

1.3.1 溶栓前 給藥兩組溶栓治療前均給予阿司匹林片300mg嚼服、氯吡格雷片300mg頓服、低分子肝素鈣4000U皮下注射。

1.3.2 溶栓治療 重組人尿激酶原組給藥方法∶將重組人尿激酶原20mg溶于0.9%氯化鈉注射液10mL于3min靜脈注射完畢，接著將30mg溶于0.9%氯化鈉注射液90mL于30min靜脈滴注完畢。瑞替普酶組給藥方法∶將瑞替普酶18mg溶于0.9%氯化鈉注射液10mL于3min靜脈注射完畢，30min時再次給予18mg溶于0.9%氯化鈉注射液10mL于3min靜脈注射完畢。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)

患者溶栓90min ST段回落大50%，心肌酶譜達峰時間提前作為溶栓開通的標(biāo)準(zhǔn)，120min內(nèi)胸痛等主要癥狀緩解大于50%，出現(xiàn)再灌注心律失常，作為輔助觀察指標(biāo)。

1.5 不良反應(yīng)觀察

溶栓后24h內(nèi)有無皮膚黏膜出血、消化道出血、腦出血以及其他內(nèi)臟出血等出血并發(fā)癥，記錄患者溶栓治療2周內(nèi)出現(xiàn)的死亡、再梗死、心力衰竭、惡性心律失常等主要不良心臟事件(MACEs)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

對計數(shù)資料進行χ2檢驗；計量資料采用方差分析進行組間比較。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般資料比較

兩組患者在年齡、性別、體重、發(fā)病時間、心功能（Killip分級）、Grace評分、危險因素方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05)。

2.2 兩組罪犯血管再通率

根據(jù)開通標(biāo)準(zhǔn)，重組人尿激酶原組溶栓后90min再通率為87.5%，其與瑞替普酶組80.9%相比較無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組開通率對比見表1。

2.3 兩組溶栓后出血并發(fā)癥比較，見表2。

2.4 兩組MACEs發(fā)生率比較，見表3。

3 討論

目前認(rèn)為治療急性ST段抬高型心肌梗死的最有效方法是盡早實現(xiàn)再灌注治療，盡量縮短患者發(fā)病到就診的時間及就診到再灌注的時間，開通罪犯

表1 兩組患者溶栓后罪犯血管開通率比較

表2 兩組患者溶栓后出血并發(fā)癥比較

表3 兩組患者MACEs發(fā)生率比較

血管，使缺血心肌盡早實現(xiàn)再灌注，達到減輕患者癥狀，改善預(yù)后[2]。靜脈溶栓相較急診介入手術(shù)更廣泛更簡便，主要體現(xiàn)在早、快、易、廉、好五個方面。由于我國地域遼闊，醫(yī)療條件及水平發(fā)展相對不均衡，“時間就是心肌，時間就是生命”，所以靜脈溶栓是我國基層醫(yī)療機構(gòu)治療急性ST段抬高型心肌梗死的首選治療手段，盡可能快的使用溶栓藥物進行缺血心肌的再灌注治療可以顯著降低心肌梗死的死亡率。到達醫(yī)院后無急診PCI條件，應(yīng)盡快（30min內(nèi)）開始溶栓，有報道顯示在患者發(fā)病后3h內(nèi)溶栓治療可以達到與急診PCI手術(shù)相似的治療效果[3]。在患者發(fā)病3-12h內(nèi)進行溶栓治療，其療效雖然不及PCI手術(shù)，但仍可明顯獲益[4]。溶栓藥物在上世紀(jì)八十年代就開始不斷研究和出現(xiàn)，但其再通率及不良反應(yīng)率總是達不到預(yù)期的效果，因此研制出一種再通率更高、不良反應(yīng)更少的新型溶栓藥是廣大學(xué)者一直以來的目標(biāo)。根據(jù)藥物溶栓作用機制的不同，溶栓藥物發(fā)展經(jīng)歷了以下幾個階段：第一代溶栓藥物：尿激酶和鏈激酶，因缺乏特異性，再通率低且出血等并發(fā)癥發(fā)生率高，逐漸被臨床所棄用；第二代溶栓藥物：組織型纖溶酶原激活劑，比較常用的是阿替普酶，臨床應(yīng)用多年，并未達到預(yù)期的效果；第三代溶栓藥物：主要包括瑞替普酶、替奈普酶，亦未達到理想的效果。近年來，通過基因工程的方法從中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）中表達獲得重組人尿激酶原，它是UK的前體，具有非常高的血栓專一性，不但可以達到特異性溶栓的效果，而且對全身纖溶系統(tǒng)的影響很小，幾乎沒有出血的并發(fā)癥。尿激酶原是一種蛋白酶，在人和動物體內(nèi)廣泛分布，有多種生理作用，它和凝血酶、凝血因子以及組織纖溶酶原激活劑共同參與體內(nèi)凝血和出血的平衡作用[5]。尿激酶原也是一種糖蛋白，它對血栓有特異性是因為它能激活和血纖維Y/E片段結(jié)合在一起的纖溶酶原，從而使尿激酶原的溶栓效果顯著加強，同時尿激酶原在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成雙鏈尿激酶后也可以溶解部分纖維蛋白原，使E片段暴露，纖溶酶原結(jié)合在該片段后被尿激酶原所激活，其活性可以提高250-500倍[6]。作為第三代特異性溶栓藥物，重組人尿激酶原與瑞替普酶在發(fā)揮高效的溶栓療效的同時，也有可能帶來更大的出血風(fēng)險。Sasahara等[7]觀察131例患者應(yīng)用重組人尿激酶原臨床溶栓療效發(fā)現(xiàn)，其在90min梗死冠脈開通率為72.2%，嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率為4.6%，未觀察到顱內(nèi)出血發(fā)生，再閉塞率為1.4%，認(rèn)為其是安全高效的溶栓劑。Vermeerd等[8]研究認(rèn)為，尿激酶原作為一種安全有效的急性心肌梗死溶栓藥物，其梗死相關(guān)冠脈開通率為75%。王琦[9]通過對重組人尿激酶原治療急性心肌梗死的療效和安全性臨床觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用其溶栓后梗死相關(guān)冠脈血流TIMI2級以上比率達82.05%。楊紅梅等[10]通過對60例急性ST段抬高型心肌梗死患者應(yīng)用瑞替普酶溶栓觀察發(fā)現(xiàn)，溶栓后90min梗死相關(guān)血管再通率為81.7%。與本研究所得結(jié)果基本相符。

4 結(jié)論

本研究通過對比重組人尿激酶原與瑞替普酶在急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療中的罪犯血管再通率、出血并發(fā)癥和不良事件發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，尿激酶原與瑞替普酶具有相當(dāng)?shù)脑偻剩鲅l(fā)癥及MACEs發(fā)生率比瑞替普酶更低。尿激酶原誘導(dǎo)的血栓特異性加速性溶栓反應(yīng)[6]，使其在保留高效的溶栓再通療效的同時，亦具有出血等不良反應(yīng)少、更加安全的特點。重組人尿激酶原作為最新一代特異性溶栓藥物，是急性ST段抬高型心肌梗死患者溶栓治療的更好選擇。

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