自擬保肝止血散聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化合并上消化道出血的臨床觀察

蘇林紅 柳俠平 鄒德生

（1.浙江省溫州市中醫(yī)院，浙江 溫州 325000；2.重慶兩江新華醫(yī)院，重慶 401121）

肝硬化（LC）早期無明顯癥狀，而在其后期由于損傷的加劇而出現(xiàn)門脈高壓與多系統(tǒng)代償性功能減退等并發(fā)癥［1］。而上消化道出血（UGH）作為L(zhǎng)C后期的一種危重并發(fā)癥，其年發(fā)病率在10%～15%左右，主要發(fā)病機(jī)制是在LC后期產(chǎn)生過高的門靜脈壓力，從而限制了消化系統(tǒng)的血液回流，使食管與胃底部出現(xiàn)靜脈曲張，最終導(dǎo)致其破裂而出血，同時(shí)由于LC患者的正常肝組織減少，肝臟合成凝血因子的能力異常，使患者正常的凝血功能降低，導(dǎo)致其破裂處出血不止，嚴(yán)重時(shí)常可危及患者的生命，在其急性期的死亡率高達(dá)15%～40%［2］。就現(xiàn)階段的臨床治療來說，除了少數(shù)幾小時(shí)內(nèi)出血量可達(dá)1000 mL的患者應(yīng)以急診手術(shù)止血為首選治療方案外，對(duì)于大多數(shù)患者的治療，由于醫(yī)療條件和患者個(gè)體化差異等方面的限制，臨床上仍是垂體后葉素為首要治療手段，但因其可以非選擇性作用于全身所有血管，容易引發(fā)一系列缺血性并發(fā)癥，且還具有長(zhǎng)期應(yīng)用加重原有的肝臟負(fù)擔(dān)和單獨(dú)應(yīng)用止血效果不理想等問題［3］。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，LC合并UGH可歸結(jié)于“血證”的范疇，可因具體的病因與病位的不同，分為多種證型，而一般均屬于熱盛迫血型血證，同時(shí)可伴有氣虛與陰虛的表現(xiàn)，是典型的虛實(shí)夾雜之證，所以其中醫(yī)治法應(yīng)遵循“虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之”的治療原則［4］。本觀察旨在探討自擬保肝止血散聯(lián)合垂體后葉素治療LC合并UGH的可行性及對(duì)安全性，為其治療提供新的思路與方法。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)（第15版）》［6］對(duì)于LC合并UGH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（新2版）》［4］對(duì)于熱盛迫血型血證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；在入院時(shí)通過B超或CT檢查確診為L(zhǎng)C的患者，或有長(zhǎng)期LC病史；經(jīng)隱血檢查顯示為陽性，但出血量在200 mL以下的患者；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞積壓等均有一定程度地下降的患者；患者年齡≥18周歲；近段時(shí)間內(nèi)未成應(yīng)用任何可以影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物的患者；患者及家屬均自愿加入本項(xiàng)臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：未有明確診斷的患者；雖診斷為UGH，但不屬于由LC引發(fā)的患者；合并有明顯的抑郁癥或嚴(yán)重的嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物等精神狀態(tài)異常的患者；合并有嚴(yán)重臟器功能衰竭的患者；過敏性體質(zhì)或多種藥物過敏的患者；治療期間出現(xiàn)手術(shù)適應(yīng)癥或未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.2 臨床資料 選取2016年6月至2017年10月就診于本院的LC合并UGH患者74例，按就診順序隨機(jī)分入聯(lián)合組與基礎(chǔ)組各37例。聯(lián)合組中男性20例，女性 17 例；平均年齡（55.33±7.92）歲；平均病程（4.28±0.72） h；肝功能分級(jí)（Child-Pugh 評(píng)分）［5］為 B 級(jí) 21例，C級(jí)16例。基礎(chǔ)組中男性19例，女性18例；平均年齡（54.72±8.23）歲；平均病程（4.12±0.84） h；肝功能分級(jí)（Child-Pugh評(píng)分）為B級(jí)23例，C級(jí)14例。兩組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)組參照 《實(shí)用重癥醫(yī)學(xué) （第2版）》［2］給予患者西醫(yī)綜合保守療法進(jìn)行治療，其中包括：規(guī)范飲食與飲水、胃灌洗、維持血容量、物理降溫、止痛、鎮(zhèn)靜、胃腸減壓等對(duì)癥治療，并給予患者持續(xù)泵入垂體后葉注射液（由南京新百藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026638），初始劑量為0.4 U/min，最大不超過1 U/min；在患者血壓穩(wěn)定后增加靜脈泵入硝酸甘油注射液（由廣州白云山明興制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020569），初始劑量為40 μg/min，最大不超過400 μg/min；在出血得到控制后增加口服酒石酸美托洛爾片 （由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字HB2025391），起始劑量為12.5 mg/次，最大劑量為25 mg/次，早晚各1次。聯(lián)合組在除基礎(chǔ)組的治療外，增加自擬保肝止血散：大黃炭5 g，槐花炭3 g，三七3 g，龍膽草 5 g，白術(shù) 5 g，海螵蛸 3 g，麥冬 3 g，甘草 3 g。諸藥研磨為粉，混合均勻后經(jīng)由胃管向內(nèi)注入，每12小時(shí)1次。兩組患者均以5 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，并在治療前、治療后5 d和10 d時(shí)觀察臨床癥狀記錄結(jié)果，建立檔案。

1.4 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)患者的生命體征；臨床凝血功能的相關(guān)生化指標(biāo)［7］：血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）。臨床止血情況 （平均止血時(shí)間為肉眼觀察患者嘔血與黑便等癥狀消失的時(shí)間）。不良反應(yīng)發(fā)生情況；血、尿、便常規(guī)檢查等安全性指標(biāo)的變化，對(duì)急性心肌梗死患者經(jīng)治療后的恢復(fù)情況及對(duì)血小板最大凝聚率的影響。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效判定依據(jù)文獻(xiàn)［8］擬定。顯效：治療后證候積分為0或減少≥70%。有效：治療后證候積分減少≥30%，＜70%。無效：治療后證候積分減少不足30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料結(jié)果以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組各時(shí)間段凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)比較 見表1。兩組治療后血小板計(jì)數(shù)、PT、APTT、FIB均明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），聯(lián)合組改善程度優(yōu)于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。

表1 兩組各時(shí)間段凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組各時(shí)間段凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與基礎(chǔ)組同時(shí)段比較，△P＜0.05。

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2.2 兩組臨床止血情況比較 見表2。聯(lián)合組平均止血時(shí)間、平均住院時(shí)間均短于對(duì)照組、平均總輸血量低于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床止血情況比較（±s）

表2 兩組臨床止血情況比較（±s）

與基礎(chǔ)組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

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2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表3。聯(lián)合組總有效率及顯效人數(shù)均高于基礎(chǔ)組（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 見表4。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近（P＞0.05）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

3 討 論

UGH作為L(zhǎng)C后期合并發(fā)生的一種危急重癥，是LC主要的死亡原因之一，占總死亡原因的1/3左右，其再次出血率也高達(dá)70%左右，因?yàn)榧词菇?jīng)過及時(shí)系統(tǒng)的止血治療后，使原先已經(jīng)破裂的食管或胃底部靜脈愈合，但是由于患者在LC后期的肝臟硬化范圍逐漸擴(kuò)大，能夠正常工作的肝組織減少，其合成凝血因子的能力也隨之降低，所以在這樣的機(jī)體內(nèi)環(huán)境下，再次出血的風(fēng)險(xiǎn)一直居高不下［9］。就目前來說，對(duì)于LC合并UGH患者的治療方式，在除了患者出血量在數(shù)小時(shí)內(nèi)達(dá)1000 mL并伴有急性周圍循環(huán)衰竭時(shí)，絕大多數(shù)患者的治療方案仍是以降低門靜脈壓力、減緩血流速度、增加凝血功能等手段為主［10］。而垂體后葉素（Pituitrin）作為一種由豬或牛腦垂體后葉經(jīng)過一定程度地加工而制成的藥物，而其中所含有的血管加壓素可以通過降低括約肌的收縮速度，從而降低血供，減少門靜脈的血流量，使其壓力呈持續(xù)性降低，促進(jìn)血栓形成，以達(dá)到止血的目的［11］。雖然垂體后葉素可有效治療LC合并UGH，但由于其缺乏較高的選擇性、藥物動(dòng)力學(xué)研究未明確、加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)、單獨(dú)應(yīng)用止血效果不理想等問題，給患者的療效及預(yù)后帶來一定的不良影響，所以怎樣提高此類患者的治愈率與康復(fù)率就成為新的治療方式是否有價(jià)值的關(guān)鍵。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，LC后期并發(fā)UGH可歸屬于 “血證”的范疇，由于在其發(fā)作期往往起病較為急驟，一般均可歸類于熱盛迫血型血證，但因?yàn)槿炕颊呔虚L(zhǎng)期的LC病史，均會(huì)伴有一定程度的氣虛與陰虛的表現(xiàn)，所以在臨床上一般均表現(xiàn)為病情較為復(fù)雜的虛實(shí)夾雜之證，其中虛證是指患者久病之后，正氣虧損，氣虛而不能統(tǒng)攝血液，導(dǎo)致血溢脈外而至出血不止，或患者久病之后，陰精耗傷，陰虛而不能制約陽盛火旺，使其迫血妄行而致出血不止；其中實(shí)證是指素體感受濕熱之邪，尋經(jīng)內(nèi)侵，熏灼脈絡(luò)，導(dǎo)致脈絡(luò)損傷而形成出血，或過食辛辣厚味滋生濕熱之邪，損傷脾胃，致使其虛衰而不能統(tǒng)攝血液，從而引起吐血與便血［4］。同時(shí)由于LC后期并發(fā)UGH患者的表現(xiàn)較為急驟，應(yīng)遵守“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的治療原則，所以其中醫(yī)治法應(yīng)以清熱瀉火、涼血止血等治療其實(shí)證的治法為主，再輔以疏肝健脾、制酸止痛、養(yǎng)陰生津等治療其虛證的治法。

在自擬保肝止血散的藥物組成上，以大黃炭為君藥，其味苦而寒，有較強(qiáng)的清熱瀉火之力，同時(shí)在將其制為大黃炭后，又擁有較強(qiáng)的涼血止血之力；以槐花炭與三七為臣藥，兩藥合用即可增強(qiáng)君藥清肝瀉火、涼血止血之力，又可防止諸藥止血之力過強(qiáng)而致瘀滯不通；以龍膽草、白術(shù)、海螵蛸、麥冬為使藥，其中龍膽草與白術(shù)兩藥配合共達(dá)清熱燥濕、疏肝理氣、益氣健脾之效，其中海螵蛸與麥冬兩藥配合共達(dá)制酸止痛、養(yǎng)陰生津之效；以甘草為使藥，即可緩解諸藥之毒性，又可調(diào)和諸藥之藥效，本方諸藥配合使用，共奏清熱瀉火、涼血止血、疏肝健脾、制酸止痛、養(yǎng)陰生津之功［12］。而且現(xiàn)代藥物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大黃可以通過其有效成分激活來源于內(nèi)源性及外源性的多種凝血因子，加速出血病灶部位血小板的形成和聚集［13］，三七中的有效成分具有雙向調(diào)節(jié)血流量及血小板數(shù)量等作用［14］，海螵蛸的有效成分具有中和胃酸、保護(hù)黏膜、抗?jié)儭⒅寡鍎?chuàng)等作用［15］，龍膽草中的有效成分具有保肝、利膽、抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等作用［16］，幾種中藥聯(lián)合應(yīng)用，具有恢復(fù)肝臟損傷、調(diào)節(jié)酸堿平衡、增強(qiáng)凝血功能、修復(fù)靜脈破裂組織等作用。

在治療效果上，不論是從凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)與臨床止血情況的比較結(jié)果分析，還是從中醫(yī)證候療效的比較結(jié)果分析，聯(lián)合組均要優(yōu)于基礎(chǔ)組，說明聯(lián)合組的治療方式更適用于LC后期并發(fā)UGH的患者。同時(shí)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況未有明顯的差異，再加上中藥毒副作用小、中醫(yī)辨證個(gè)性化等諸多優(yōu)點(diǎn)，更說明新的治療方式較單一的西醫(yī)傳統(tǒng)治療手段更具優(yōu)勢(shì)，但也存在著諸如辨證不清、藥量難以把握、中藥藥物化學(xué)成分復(fù)雜等問題，中醫(yī)學(xué)博大精深，需要進(jìn)一步繼承創(chuàng)新和研究探索。

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