銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死臨床療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)

汪 茜，馮文濤，田 甜

（四川省第五人民醫(yī)院，四川 成都 610000）

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液主要成分為銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K等，臨床用于腦梗死（中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)痰瘀阻絡(luò)證）的治療。體外試驗(yàn)顯示，銀杏二萜內(nèi)酯對(duì)缺血缺氧的SH-SY5Y細(xì)胞具有保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)cAMP/PKA/Bad等通路的激活有關(guān)[1]。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，銀杏二萜內(nèi)酯可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，對(duì)缺血-再灌注大鼠腦組織的損傷發(fā)揮治療作用，能明顯改善模型動(dòng)物的神經(jīng)功能缺損，減少細(xì)胞外游離鈣內(nèi)流，降低腦脊液中興奮性氨基酸含量，改善腦脊液生化指標(biāo)的水平[2-3]。已有研究觀察了銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死的療效，但由于各研究的對(duì)照組選擇不一，其中對(duì)照使用藥物包含了舒血寧注射液、注射用血栓通、尤瑞克林等，不能直觀地比較療效。本研究中采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)類型：銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）。

研究對(duì)象：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》中的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)頭顱CT或MRI確診為急性腦梗死；年齡、性別不限。

干預(yù)措施：銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液與陽(yáng)性對(duì)照；銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液+常規(guī)治療與單用常規(guī)治療。常規(guī)治療定義為除銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的其他治療，組間選用一致的常規(guī)治療。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：神經(jīng)功能缺損評(píng)分；有效率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)分組；重復(fù)發(fā)表；數(shù)據(jù)不全。

1.2 文獻(xiàn)檢索與篩選

檢索策略：中文檢索關(guān)鍵詞為“銀杏二萜內(nèi)酯葡胺”“急性腦梗死”“缺血性腦卒中”。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年。

文獻(xiàn)篩選：2名研究者根據(jù)檢索關(guān)鍵詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)，獨(dú)立閱讀文題、摘要，排除重復(fù)文獻(xiàn)，全文閱讀初篩所得文獻(xiàn)，標(biāo)注不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并在表格中注明理由，交叉核對(duì)后，意見(jiàn)不一致的由另1名研究人員協(xié)調(diào)解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件處理。采用相對(duì)危險(xiǎn)度/危險(xiǎn)比（RR）或比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示計(jì)數(shù)資料，用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示效應(yīng)量大小的定量資料。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)78篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)34篇，其中包括含量測(cè)定與工藝技術(shù)15篇，細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)10篇，治療其他疾病3篇，最終納入16篇文獻(xiàn)。涉及1 687例患者，其中干預(yù)組985例，對(duì)照組702例。納入研究療程均為14d，基本信息見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在 16篇納入文獻(xiàn)[1-16]中，除 3篇文獻(xiàn)[12-13，15]隨機(jī)方法不清楚，盲目低風(fēng)險(xiǎn)外，其余文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)方法、隱藏分組、盲目描述，且數(shù)據(jù)完整性呈低風(fēng)險(xiǎn)，選擇性報(bào)告不清楚，其他偏倚來(lái)源呈低風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

神經(jīng)功能缺損評(píng)分：有13篇文獻(xiàn)[4-11，13-17]報(bào)道，見(jiàn)圖1和圖2。治療前，兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%），治療后兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=94%）；干預(yù)組患者優(yōu)于對(duì)照組[MD=-1.51，95%CI（-1.73，-1.29），P＜0.00001]。

臨床有效率：有 13 篇文獻(xiàn)[4-5，7，9-11，13-19]報(bào)道，合計(jì) 1 459例患者，見(jiàn)圖 3。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.87，I2=0%），干預(yù)組患者有效率優(yōu)于對(duì)照組[OR=2.99，95%CI（2.24，3.99），P ＜ 0.000 01]。

不良反應(yīng)：有 6 篇文獻(xiàn)[6，9，13-16]報(bào)道，共 26 例患者，癥狀主要有頭暈、惡心、皮疹等，反應(yīng)均較輕微，均未報(bào)道具體藥品不良反應(yīng)。

2.4 發(fā)表偏倚檢測(cè)

由圖4可見(jiàn)，顯示不完全對(duì)稱，表明可能存在發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基本信息

圖1 兩組患者治療前神經(jīng)功能缺損評(píng)分Meta分析森林圖

圖2 兩組患者治療后神經(jīng)功能缺損評(píng)分Meta分析森林圖

圖3 兩組患者臨床有效率Meta分析森林圖

3 討論

急性腦梗死，又稱急性缺血性腦卒中，是最常見(jiàn)的卒中類型，占全部腦卒中的60% ～80%。急性期一般是指發(fā)病后2周內(nèi)，處理強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防再發(fā)[20]。腦梗死多在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，在形成血栓的過(guò)程中，血小板起著重要作用。當(dāng)血管內(nèi)皮破損時(shí)，血小板被激活，形成血栓；當(dāng)微血管變形時(shí)，血小板破裂釋放顆粒內(nèi)容物，如致密顆粒、溶酶體顆粒等，其可釋放多種活性物質(zhì)，會(huì)促使血小板進(jìn)一步聚集[21]。急性腦梗死患者的血小板、血流變學(xué)檢查相關(guān)參數(shù)的異常均可提示疾病的危險(xiǎn)性[22]。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對(duì)患者的血液流變學(xué)有改善作用[6，12]，其中銀杏內(nèi)酯是很強(qiáng)的血小板活化拮抗劑，可抑制血小板聚集，減少血栓形成，從而減少動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，達(dá)到早期預(yù)防的作用。文獻(xiàn)[21]指出，改善腦血管循環(huán)的多種措施中的中成藥已廣泛用于治療腦卒中，能改善神經(jīng)功能缺損，值得進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。腦梗死的急性發(fā)作期治療，應(yīng)根據(jù)患者情況首選溶栓或降纖藥物，抗血小板藥物和抗凝藥物作為預(yù)防或減少疾病復(fù)發(fā)的選擇，而中成藥治療可作為輔助藥物。

圖4 發(fā)表偏倚倒漏斗圖

本Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組神經(jīng)系統(tǒng)缺損評(píng)分及臨床有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液在治療急性腦梗死有良好作用。僅有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了頭暈、惡心、皮疹等輕度不良反應(yīng)，表明其安全性較好。16篇臨床研究均采用隨機(jī)分組，但具體方法未詳述，故不能完全排除存在分組偏倚的可能，以凸顯數(shù)據(jù)的差異性。有研究顯示，不清楚或不充分的分組方法，可能夸大治療療效[23]。雖然本研究證明了銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死有效，但在有些研究[5，10-11，13]設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)組銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液有聯(lián)合其他藥物治療，其他藥物也有治療腦梗死的功效，不能證明試驗(yàn)組得到的臨床有效性完全來(lái)自銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液。

基于當(dāng)前對(duì)銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的研究依據(jù)，由于研究樣本和研究質(zhì)量的局限性，其長(zhǎng)期療效和安全性尚需遠(yuǎn)期高質(zhì)量的研究來(lái)支持。

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