GnRHa在治療女童特發(fā)性中樞性性早熟中對(duì)BMI的影響

張建美，楊素紅，顧再研

（1.杭州市兒童醫(yī)院，浙江 杭州310000；2.嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興314000）

特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)的發(fā)育異常，由于下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）提前啟動(dòng)，性激素分泌明顯增加，致生長(zhǎng)加速，骨齡提前，影響兒童的正常生長(zhǎng)發(fā)育和社會(huì)心理健康，最終影響成年身高[1-4]。促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）是目前治療ICPP的標(biāo)準(zhǔn)方案，已被臨床廣泛應(yīng)用，旨在抑制垂體促性腺激素（Gn）的分泌和釋放，從而抑制性腺激素的分泌，使性腺暫停發(fā)育，性激素分泌回到青春期前期狀態(tài)，抑制骨齡增長(zhǎng)，從而有效改善成年身高[2，4-5]。但與此同時(shí)，一些研究認(rèn)為GnRHa治療會(huì)明顯增加患兒的BMI[6-7]，而部分研究則認(rèn)為GnRHa治療后BMI不變甚至?xí)档蚚11，13]。為此，本研究選擇40例ICPP女童作為研究對(duì)象，用GnRHa治療前后年齡別體質(zhì)量指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差分值 （BMISDSCA）的變化來(lái)評(píng)價(jià)GnRHa治療對(duì)患兒BMI的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015～2017年40例ICPP女童為研究對(duì)象（杭州市兒童醫(yī)院25例，嘉興市第一醫(yī)院 15 例），診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）8 歲前出現(xiàn)第二性征，并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展；（2）有HPGA啟動(dòng)特征：有性腺發(fā)育，B超下單側(cè)卵巢容積≥1mL，并可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4mm的卵泡；GnRH激發(fā)試驗(yàn)：血清促黃體生成素峰值（PLH）≥5.0IU/L，同時(shí)LH/FSH比值＞0.6；若低于該標(biāo)準(zhǔn)，但其他證據(jù)提示其HPGA可能啟動(dòng)的，3個(gè)月后復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)；（3）線性生長(zhǎng)加速；（4）骨齡超過(guò)年齡 1歲或以上。對(duì)所有確診為ICPP的患兒詳細(xì)記錄初診及隨訪時(shí)體質(zhì)量、身高、隨訪時(shí)性征發(fā)育情況、個(gè)人史和家族史等，行頭顱核磁共振檢查，排除中樞器質(zhì)性病變，以及合并使用生長(zhǎng)激素者。40例ICPP年齡 7～10 歲，平均（7.7±0.7）歲，并根據(jù)治療前患兒BMI分為單純ICPP組，超重ICPP組和肥胖ICPP組[《中國(guó)學(xué)齡兒童青少年超重、肥胖篩查體質(zhì)量指數(shù)值分類標(biāo)準(zhǔn)》[9]：BMI＞同年齡、同性別第85百分位（P85）為超重，BMI＞同年齡、同性別第 95百分位（P95）為肥胖]。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并與患者簽署知情同意書。三組年齡分別為（7.3±0.6）歲、（7.2±0.5）歲、（7.2±0.6）歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 GnRHa治療[8]本組給予正規(guī)GnRHa治療：達(dá)菲林（曲普瑞林，法國(guó)博福-益普生公司，3.75mg/支，緩釋劑），首劑 80～100μg/kg，2 周后重復(fù)注射 1次，以后按照60～80μg/kg每4周注射1次。維持劑量根據(jù)性腺軸功能抑制情況（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展）進(jìn)行個(gè)體化治療，抑制差者可參照首劑量，最大劑量為3.75mg/次，可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。療程2年。

1.2.2 隨訪 第3次注射GnRHa后1小時(shí)抽血檢測(cè) LH，LH＜1.7IU/L 提示抑制良好，LH＞2.0IU/L 需要進(jìn)行正規(guī)GnRH激發(fā)試驗(yàn)。首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，如LH激發(fā)值在青春期前期值則表示劑量合適，并定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E2），并根據(jù)子宮、卵巢B超判斷性腺軸功能抑制情況進(jìn)行劑量調(diào)整。GnRHa治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月、治療18個(gè)月、治療24個(gè)月、治療結(jié)束后6個(gè)月分別計(jì)算每位患兒的BMI，隨訪方式為門診預(yù)約或電話隨訪。身高以同性別、同年齡標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）表示。（BMISDSCA）參考標(biāo)準(zhǔn)為中國(guó) 0～18 歲兒童、青少年BMI的生長(zhǎng)曲線[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各參數(shù)先行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)用（±s）表示。統(tǒng)計(jì)分析用t檢驗(yàn)、非參數(shù)秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney及Kruskal-Wallis檢驗(yàn)）。

2 結(jié)果

單純ICPP組，治療24個(gè)月療程結(jié)束時(shí)，BMISDSCA變化與治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月、治療18個(gè)月、治療結(jié)束后6個(gè)月相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；超重ICPP組和肥胖ICPP組，治療24個(gè)月療程結(jié)束時(shí)與治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月相比較BMISDSCA明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；與治療18個(gè)月相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），繼續(xù)隨訪至治療結(jié)束后6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)BMISDSCA逐步回落至治療前水平，且與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 詳見(jiàn)表 1。

表1 三組治療前后BMISDSCA變化（±s）

表1 三組治療前后BMISDSCA變化（±s）

與治療24個(gè)月比較*P＜0.05

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3 討論

ICPP女童由于HPGA提前啟動(dòng)，致性激素分泌明顯增加，可出現(xiàn)雌激素相關(guān)的體脂含量增加，與此同時(shí)也加速了骨骼的生長(zhǎng)。應(yīng)用GnRHa治療后，發(fā)生“暫時(shí)性性腺切除”作用而暫停發(fā)育，減緩骨齡增長(zhǎng)，出現(xiàn)雌激素水平下降至青春期前未發(fā)育水平。眾所周知，雌激素對(duì)體內(nèi)代謝有積極調(diào)控作用，如可參與肝臟中低密度脂蛋白的合成和排泄，能將肝臟中大量合成的血清總膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至血液，從而降低甘油三酯在肝臟中的堆積。故當(dāng)雌激素水平下降或缺乏后，可引起肝臟脂代謝紊亂，血脂升高，形成高脂血癥，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖。

GnRHa治療ICPP對(duì)BMI的影響報(bào)道不一[6-7，11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa治療對(duì)單純ICPP組女童BMI無(wú)影響，ICPP合并超重或肥胖的患兒在應(yīng)用GnRHa治療后，隨著療程的延長(zhǎng)，BMISDSCA逐漸呈遞增趨勢(shì)，但停止治療后6個(gè)月，患兒的BMISDSCA逐步回落至治療前水平，提示GnRHa治療對(duì)BMI影響是暫時(shí)和可逆的，這與既往研究報(bào)道相類似[14]。超重或肥胖ICPP女童可能存在不同程度的糖脂代謝紊亂，當(dāng)應(yīng)用GnRHa治療后，雌激素的撤退可能加重糖脂代謝紊亂的程度，可出現(xiàn)BMISDSCA的增加。因此建議合并超重或肥胖ICPP女童進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w質(zhì)量控制和體育鍛煉。

由于本研究納入的研究對(duì)象均為女童，GnRHa治療對(duì)BMI的影響較局限，且對(duì)2年后繼續(xù)治療的患兒未進(jìn)一步進(jìn)行比較統(tǒng)計(jì)BMI的變化趨勢(shì)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、針對(duì)男童、以及延長(zhǎng)觀察時(shí)間做更為科學(xué)的研究。

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