血清胸苷激酶、癌胚抗原及糖類抗原199對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

王楷翔，劉芳，曹明，彭燕

(1保定市傳染病醫(yī)院檢驗(yàn)科，保定 071000；2保定市第一醫(yī)院病理科，保定 071000)

結(jié)腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤之一，對(duì)人類生命健康造成極大的威脅[1,2]。通過具有高度敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物識(shí)別遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)患者是目前研究的熱點(diǎn)[3,4]。血清胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)及糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)在結(jié)腸癌診斷價(jià)值方面的研究較多，但關(guān)于其對(duì)結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響的報(bào)道較少。本研究通過回顧性分析結(jié)腸癌患者術(shù)前血清TK1、CEA及CA199水平變化，探討其與結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，旨在為評(píng)估結(jié)腸癌患者的預(yù)后提供依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1　研究對(duì)象

選取2011年3月至2015年12月保定市傳染病醫(yī)院和保定市第一醫(yī)院收治的行手術(shù)治療的結(jié)腸癌患者140例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為結(jié)腸癌，擇期行結(jié)腸癌根治術(shù)；(3)術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)中證實(shí)腹腔內(nèi)及肝無轉(zhuǎn)移；(4)術(shù)前無嚴(yán)重肝腎及呼吸系統(tǒng)疾病，可耐受手術(shù)，術(shù)前未行放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)中探查有腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移或肝臟轉(zhuǎn)移；(2)無法完成根治性切除；(3)圍手術(shù)期相關(guān)研究指標(biāo)未完成檢測(cè)；(4)其他臟器存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；(5)隨訪不足3個(gè)月。根據(jù)患者在隨訪期間是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分為2組：未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=94)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=46)。

1.2　方法

所有研究對(duì)象術(shù)后均接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)方案輔助化療。隨訪時(shí)間自化療結(jié)束開始之日算起，患者每3個(gè)月門診復(fù)查1次，截止時(shí)間為2017年12月31日。中位隨訪時(shí)間17.5(9～24)個(gè)月。術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的判定標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后按計(jì)劃定期進(jìn)行影像學(xué)檢查，對(duì)可疑復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者，行正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層攝影(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)檢查明確病灶位置。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位主要包括：肝轉(zhuǎn)移19例(41.3%)，肺轉(zhuǎn)移10例(21.7%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例(17.4%)，腹膜轉(zhuǎn)移6例(13.0%)，吻合口復(fù)發(fā)3例(6.5%)，同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上部位或器官復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者4例(8.7%)。

1.3　觀察指標(biāo)

所有患者于術(shù)前清晨采取空腹靜脈血液5 ml，置于未加抗凝劑的真空采血管中，室溫靜置15 min，3000轉(zhuǎn)/min，離心10 min，取血清，采用斑點(diǎn)印跡免疫酶化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)TK1水平，試劑盒由深圳市華瑞同康生物技術(shù)有限公司提供；羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒測(cè)定CEA及CA199水平。陽性標(biāo)準(zhǔn)：TK1>2 pmol/L，CEA>5 ng/ml，CA199>37 U/ml。嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)　果

2.1　2組患者一般資料比較

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、家族史、糖尿病、高血壓、冠心病、分化程度、TNM分期及病理類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2　2組患者TK1、CEA及CA199水平比較

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者血清TK1、CEA及CA199水平均顯著高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者的TK1(76.1%vs51.1%)、CEA(91.3%vs64.9%)及CA199(84.8%vs58.5%)的陽性率均顯著高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　2組臨床一般資料比較

表2　2組血清TK1、CEA及CA199水平比較

TK1: thymidine kinase 1; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199

2.3　　　　血清TK1、CEA及CA199預(yù)測(cè)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

3項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC(95%CI)明顯優(yōu)于TK1、CEA及CA199，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=8.113、4.872、6.825，P<0.05)。血清TK1、CEA及CA199預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為2.96 pmol/L、22.63 ng/ml和69.24 U/ml。3項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度較好，分別為86.5%和82.4%(圖1，表3)。

2.4　　　　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清TK1、CEA及CA199之間的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清TK1與CEA(r=0.760，P<0.01)和CA199(r=0.702，P<0.01)呈正相關(guān)，血清CEA與CA199呈正相關(guān)(r=0.813，P<0.01)。

圖1　血清TK1、CEA及CA199預(yù)測(cè)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)

TK1: thymidine kinase 1; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199:carbohydrate antigen 199; ROC: receiver operating characteristic

表3　血清TK1、CEA及CA199預(yù)測(cè)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

TK1: thymidine kinase 1; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199; AUC: area under receiver operating characteristic curve; PP: positive predictive value; NP: negative predictive value

3　討　論

根治性手術(shù)是治愈結(jié)腸癌的最有效手段之一，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)39%～75%，是導(dǎo)致結(jié)腸癌患者死亡的主要原因[5]。TK1是胸苷酸激酶家族成員，由腫瘤細(xì)胞核分裂代謝后釋放入血，能夠顯著促進(jìn)鄰近正常腸道黏膜細(xì)胞發(fā)生病變，加劇腫瘤細(xì)胞復(fù)制或者擴(kuò)增，導(dǎo)致腫瘤組織持續(xù)性惡變[6]。有研究表明，血清TK1在健康人中水平低，而在惡性腫瘤患者中顯著升高，并與細(xì)胞異常增殖、肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[7]。CEA是一種酸性糖蛋白，與惡性腫瘤的發(fā)生及其生物學(xué)行為密切相關(guān)，常用于胃腸道惡性腫瘤的早期診斷及預(yù)后評(píng)估[8]。CA199是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)糖類抗原，也是消化道腫瘤常用的血清腫瘤標(biāo)志物之一，其對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后判斷及療效觀察具有重要的臨床意義[9]。既往研究認(rèn)為，CEA和CA199水平與結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、外周血轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，是結(jié)腸癌診斷和隨訪的重要指標(biāo)[10]，但目前對(duì)其預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度尚存在爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者的TK1、CEA及CA199陽性率明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清TK1、CEA及CA199水平明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。該結(jié)果提示TK1、CEA及CA199高水平與結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)，三者可能參與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。Chen等[11]研究表明，TK1是一種增殖標(biāo)志物，可反映胃結(jié)腸癌患者體內(nèi)惡性腫瘤的存在。王金亮等[12]采用免疫印跡增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)52例結(jié)腸癌患者和52例健康體檢者血清TK1的水平，認(rèn)為血清TK1可能是早期結(jié)腸癌的診斷標(biāo)志物，并可用于判斷腫瘤的惡性程度及預(yù)后。王曉安等[13]研究顯示，血清CEA與CAl99在結(jié)腸癌患者中水平高，其高水平可導(dǎo)致患者手術(shù)半年生存率下降，是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有望作為評(píng)價(jià)結(jié)腸癌預(yù)后的可靠指標(biāo)。Peng等[14]回顧性分析了92例結(jié)腸癌根治性切除術(shù)患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)CEA和CA199對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定的價(jià)值，且CEA可作為結(jié)腸癌Ⅱ期患者預(yù)后評(píng)估的腫瘤標(biāo)志物。

本研究進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線分析顯示，TK1、CEA及CA199單獨(dú)預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價(jià)值有限，但3項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC最大，其敏感度和特異度較好，分別為86.5%和82.4%。該結(jié)果提示聯(lián)合檢測(cè)血清TK1、CEA及CA199可作為預(yù)測(cè)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效手段。王敏等[15]通過分析150例結(jié)腸癌患者的TK1、CEA、CA199陽性率及其與臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TK1、CEA、CA199高水平與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和TNM分期密切相關(guān)?；舴f等[16]研究認(rèn)為，檢測(cè)血清TK1在結(jié)腸癌的診治中有一定的臨床價(jià)值，尤其與CEA、CA199聯(lián)合檢測(cè)可提高檢測(cè)的陽性率，更有利于結(jié)腸癌的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)及預(yù)后判斷。朱磊等[17]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CEA及CA199水平檢測(cè)在結(jié)腸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后判斷中具有重要價(jià)值，術(shù)前兩者均呈陽性的患者預(yù)后差。另有研究表明，CEA水平與結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清CEA水平對(duì)預(yù)測(cè)和早期發(fā)現(xiàn)根治術(shù)后結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定的價(jià)值[18]。本研究相關(guān)性分析顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清TK1與CEA和CA199呈正相關(guān)，血清CEA與CA199呈正相關(guān)。這進(jìn)一步提示3項(xiàng)指標(biāo)密切關(guān)聯(lián)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)更有助于預(yù)測(cè)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行早期治療。

綜上所述，血清TK1、CEA及CA199水平在結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中明顯升高，其單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)有助于提高結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度。

【參考文獻(xiàn)】