合成生物學(xué)在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊

潘鋒

合成生物學(xué)作為一門新興的交叉學(xué)科，其顛覆性的技術(shù)創(chuàng)新，讓人類“可以像組裝機器一樣組配生物”的設(shè)想成為現(xiàn)實，這一學(xué)科也被譽為生命科學(xué)的第三次革命?？萍疾俊?73”合成生物學(xué)項目首席科學(xué)家、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳國強教授在接受記者采訪時說，以合成生物學(xué)為基礎(chǔ)的下一代工業(yè)生物制造具有節(jié)能、節(jié)水、連續(xù)發(fā)酵制造、產(chǎn)物最終濃度大幅度提高等優(yōu)勢。合成生物學(xué)在醫(yī)學(xué)、制藥、化工、能源、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

合成生物學(xué)歷經(jīng)百年發(fā)展

陳國強教授介紹，合成生物學(xué)最早源于合成科學(xué)。1828年，科學(xué)家利用氰氨酸與硫酸銨人工合成了尿素，首次實現(xiàn)了從無機物到有機物的一大飛躍。1910年法國科學(xué)家Metaphor提出了合成生物學(xué)這一概念，并十分有遠(yuǎn)見地提出了生命科學(xué)要從描述走向分析，從分析走向合成這一全新的思路。1958年至1970年，合成科學(xué)領(lǐng)域誕生了兩件具有里程碑意義的事件，一是中國科學(xué)家在世界上首次人工合成牛胰島素，這也是國際上第一次合成具有生理活性的蛋白質(zhì)；二是人類成功合成DNA、RNA，破譯了遺傳密碼，建立了中心法則。

1953年至1955年間，系統(tǒng)科學(xué)和分子生物學(xué)快速發(fā)展，其中DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和胰島素一級結(jié)構(gòu)的確定成為最具突破性的生命科學(xué)事件。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)確定了生命的分子結(jié)構(gòu)，胰島素一級結(jié)構(gòu)的確定則為日后人工合成牛胰島素起到了巨大的推動作用。1961年乳糖操縱子研究完成，提示生物體細(xì)胞的反應(yīng)和代謝都存在復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)，此后更多的研究也都證實了調(diào)控在細(xì)胞調(diào)節(jié)通路和響應(yīng)復(fù)雜環(huán)境等方面具有十分重要的作用。20世紀(jì)70年代，DNA重組技術(shù)問世并快速發(fā)展；2002年，人類歷史上第一個人工合成病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒在紐約州立大學(xué)誕生；2006年，誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞技術(shù)（iPS）問世；2010年，首個人工合成基因組的原核生物誕生；2014年，首個人工合成酵母基因組染色體在酵母細(xì)胞內(nèi)正常發(fā)揮功能；同年，CRISPR/Cas9基因剪輯技術(shù)獲得美國專利授權(quán)；2016年，世界上首個人工合成基因組細(xì)胞生物誕生。

從20世紀(jì)末到21世紀(jì)初，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、DNA測序與合成技術(shù)、基因編輯技術(shù)、理論生物學(xué)、計算生物學(xué)等一系列生物技術(shù)、生物工程、代謝工程等的飛速發(fā)展，極大地促進了基因組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展?？茖W(xué)家們對于生命制造的技術(shù)能力已不再局限于細(xì)胞核移植或基因修飾，而是希望將工程學(xué)的理念和思想引入生命科學(xué)研究中來。從本世紀(jì)初開始，人類設(shè)計并創(chuàng)造出新的生物分子、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和代謝通路，從認(rèn)識生命走向設(shè)計生命和改造生命。

陳國強教授說，合成生物學(xué)是綜合利用化學(xué)、物理、分子生物學(xué)和信息學(xué)的知識和技術(shù)，設(shè)計、改造、重建或制造生物分子、生物體部件、生物反應(yīng)系統(tǒng)、代謝途徑和過程乃至細(xì)胞和生物個體。合成生物學(xué)是生命科學(xué)的顛覆性技術(shù)創(chuàng)新，是把生命做成工程化、模塊化、底盤化的體系并去構(gòu)建工程化的生命，自主設(shè)計的原型生物細(xì)胞，基因組合成能力和非天然生物分子組成了“工具包”，在其支持下，人們可以實現(xiàn)生命的工程化和工程化的生命，實現(xiàn)從設(shè)計、合成、檢測的不斷循環(huán)。合成生物學(xué)讓生物技術(shù)不再只停留在原來的單純簡單模擬，而是進入了復(fù)雜可重復(fù)、定量可控和人工設(shè)計的全新階段，有助解決人類所面臨的醫(yī)藥、資源、環(huán)境、生態(tài)等一系列難題。

在生物醫(yī)藥開發(fā)方面，利用合成生物學(xué)可設(shè)計新的生物合成途徑，產(chǎn)生更多天然藥物及類似物，有利于發(fā)現(xiàn)、分離、獲得新的天然藥物；將合成生物學(xué)原理廣泛應(yīng)用于腫瘤治療的免疫細(xì)胞設(shè)計，可以制定多樣化的治療策略，最大可能地達到高效、低毒、可控的目標(biāo)；合成生物學(xué)還能滿足研發(fā)快速、靈敏診斷試劑和體外診斷系統(tǒng)，早期篩查、臨床診斷、療效評價等的需求，推動新型疫苗的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。在中藥等珍稀資源量產(chǎn)化方面，利用合成生物學(xué)可獲取大量的天然活性物質(zhì)，在保障其功效的同時滿足應(yīng)用需求。

國際生物醫(yī)藥研發(fā)熱點

陳國強教授介紹說，合成生物學(xué)已成為全球生物醫(yī)藥科技研發(fā)和商業(yè)開發(fā)的熱點領(lǐng)域。據(jù)來自中國科協(xié)創(chuàng)新智庫產(chǎn)品發(fā)布的報告顯示，近年來國際合成生物學(xué)研究在醫(yī)藥領(lǐng)域取得了多項重要進展——

一是工程化真菌用于青蒿素前體人工合成。美國Amyris公司在2013年4月成功開發(fā)出能生成青蒿素化學(xué)前體的人工酵母，該藥是新興的合成生物學(xué)領(lǐng)域取得的第一項成果，青蒿素能夠成為發(fā)展中國家每年數(shù)億瘧疾感染者的救命藥物。法國制藥業(yè)巨頭Sanofi宣布開始應(yīng)用Amyris生物技術(shù)公司開發(fā)的青蒿素生產(chǎn)工藝工業(yè)化生產(chǎn)青蒿素，2014年產(chǎn)出35噸青蒿素原料藥，可供7000萬治療人份用藥，預(yù)測未來生產(chǎn)出的青蒿素原料藥，可以提供給1到1.5億治療人份用藥。

二是工程化細(xì)菌用于診斷早期癌癥與糖尿病。美國MIT的生物醫(yī)學(xué)工程師Sangeeta Bhatia與來自UCSD的Jeff Hasty團隊通過遺傳改造向大腸桿菌植入LacZ報告基因，這一基因能夠在細(xì)菌接觸到腫瘤細(xì)胞時開始表達，從而表達大量的LacZ酶。隨后研究人員向小鼠注射交聯(lián)的化學(xué)發(fā)光底物，這一底物在LacZ存在的情況下會被切割從而釋放化學(xué)發(fā)光，匯集到小鼠尿液中。具有這一信號的尿液樣品將會由原本的黃色變?yōu)榧t色；另外，Bhatia等人還發(fā)現(xiàn)這一手段比常規(guī)顯微鏡更加靈敏，對于直徑小于一厘米的腫瘤也能夠明顯檢測到。在另外一項獨立的研究中，來自法國Montpellier大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jerome Bonnet等人利用相似的技術(shù)成功檢測到了糖尿病的癥狀，主要標(biāo)志為尿液中的糖類成分。

三是人工合成細(xì)胞感應(yīng)分子Notch用于殺死腫瘤細(xì)胞。美國加利福尼亞大學(xué)的Wendell Lim團隊在老鼠的細(xì)胞中創(chuàng)造了新的人造Notch分子，這種分子可能改造、轉(zhuǎn)換一個細(xì)胞，讓其在體內(nèi)能夠識別任何分子和打開任何基因的響應(yīng)。例如細(xì)胞會感應(yīng)分子的損傷和打開刺激修復(fù)的基因，或者它們可能會感應(yīng)到“癌癥”的相關(guān)分子并激活基因，讓免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞。它們甚至可能感應(yīng)微小的人造支架的蛋白質(zhì)，填充膀胱、肝臟或其他專門的細(xì)胞生成替代器官。