心力衰竭患者血清五聚素-3、基質金屬蛋白酶-9和細胞間黏附因子-1的表達及意義

李 強 梁 波 秦麗麗 王艷霞

(齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心血管內科，黑龍江 齊齊哈爾 161000)

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重惡化和終末階段，其5年生存率僅為10%〔1〕。目前已明確心室重構是引起病變的重要機制之一。心臟重構的基礎是心肌細胞和細胞外基質的變化，尤其是細胞外基質的重構是引起心肌異常僵硬及泵衰竭的重要因素〔2〕。血清中相關蛋白的表達升高與病變的形成和進展有關。五聚素(PTX)-3屬于長鏈五聚體蛋白體，是慢性炎癥反應的相關蛋白，其高表達對間質反應有一定作用〔3〕?；|金屬蛋白酶(MMP)-9是MMPs家族的重要成員，可以引起基質降解和重構〔4〕。細胞間黏附因子(ICAM)-1在缺血性損傷的病變中表達上調，能介導單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和內皮細胞黏附〔5〕。本研究關注心力衰竭患者血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達，分析三者的關系及臨床價值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2016年1～12月齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院確診為心力衰竭的患者69例為觀察組，納入標準：①患者均符合Framinham心力衰竭的診斷標準。②臨床隨訪資料完整。排除標準：①伴有風濕免疫性疾病及感染的患者；②先天性心臟疾病史； ③惡性腫瘤。其中男37例，女32例，年齡52～88歲，平均64.3歲。心功能分級按紐約心臟病學會(NYHA)分級。19例經(jīng)體檢證實無明顯器質性疾病的成人血清標本為對照組，其中男10例，女9例，年齡55～73歲，平均61.6歲。兩組常規(guī)資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2PTX-3、MMP-9和ICAM-1的檢測 收集晨起空腹靜脈血3 ml，2 000 r/min離心后，分離血清，并放于-20℃冰箱中保存，樣本均于1個月內集中檢測。PTX-3、MMP-9和ICAM-1檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，嚴格按說明書操作，做好質控工作。

1.3左室射血分數(shù)(LVEF)的測量 應用超聲儀，患者取左側臥位，平靜呼吸，心尖四腔心切面測量右房內徑、右室內徑，辛普森法測得LVEF。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行t、F檢驗及線性相關分析。

2 結 果

2.1兩組血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達的比較 兩組血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)。見表1。

表1 兩組血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達的比較

2.2觀察組不同臨床特征分組中患者血清PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達的差異 觀察組中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達與心衰分級和不同LVEF分組相關。見表2。

2.3觀察組中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達的相關性分析 PTX-3、MMP-9和ICAM-1無明顯相關性(P>0.05)。

表2 觀察組不同臨床特征分組患者血清中PTX-3、 MMP-9和ICAM-1表達差異

3 討 論

心力衰竭病變形成中，急性心肌梗死和慢性心肌缺血是重要原因，這些病變可以引起心肌損傷、心肌細胞凋亡、細胞外基質的降解、間質中的炎性反應及相關組織結構的變化，最終引起心室重構〔6,7〕。

本研究結果提示PTX-3、MMP-9和ICAM-1三者異常表達參與心力衰竭的形成過程中。三者表達升高參與病變進展，即持續(xù)性PTX-3、MMP-9和ICAM-1高表達預示著病變的進展狀態(tài)。PTX是一類含有382個氨基酸的蛋白，是由5個相同的亞基依靠非共價鍵形成的環(huán)狀五聚體。PTX-3是PTXs家族的重要成員，包括一個N末端和一個C末端區(qū)域，可能具有多種生物學功能，包括參與免疫性的防御、粥樣斑塊的形成、細胞自身調控的凋亡與血管生長的作用等。PTX-3在體內可以由平滑肌細胞和成纖維細胞產(chǎn)生，基質病變及炎癥反應刺激使巨噬細胞分泌PTX-3。PTX-3作為間質炎性反應及基質損傷的敏感性物質，對預示潛在性的心肌損傷和梗死的形成有一定價值〔8〕。PTX-3表達升高時可以激活一氧化氮(NO)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，引起相關信號通路的活性降低，使缺血性損傷加重。MMPs是一組能特異性降解細胞外基質的鋅離子依賴的酶，可以降解間質中的以Ⅳ型膠原為主的相關成分，心臟持續(xù)性病變的病理狀態(tài)下MMP-9被激活。心肌梗死病變修復過程中心肌損害是心室重塑的一個決定因素〔9〕。研究顯示MMP-9可以降解正常的膠原蛋白并調節(jié)缺乏連接結構的纖維性間質合成，破壞心臟纖維膠原網(wǎng)絡，引起左室擴張及球形擴大。在腦缺血并缺氧的環(huán)境下，MMP-9表達升高對缺血區(qū)新生血管的形成有一定影響〔10〕。心衰時MMPs升高的原因有：①炎性因子水平升高，如腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-1升高是MMP基因表達的重要調節(jié)因子，可以調控MMP轉錄的增加，使MMP-9的活性更高〔11〕。②循環(huán)中的兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等可以引起蛋白激酶C受體介導增加，也可以誘導MMP-9的轉錄，并減少抑制酶(TIMP)的分泌〔12〕。③心衰時的缺血缺氧狀態(tài)可以誘導MMP-9的分泌〔13〕。④機械應力及室壁張力的增加，即拉長的心肌纖維可以誘導MMP-9表達〔14〕。以上因素均參與MMP-9介導的心室重構中。ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，其基因啟動子包含核因子等轉錄因子結合的位點，人的ICAM-1定位于染色體19p13.3～13.2區(qū)，其表達的蛋白為76～114 kD的單鏈糖蛋白，胞外區(qū)含484個氨基酸殘基，在炎性因子的作用下，ICAM-1在許多類型細胞中表達上調，并表現(xiàn)出多種生物學功能，如參與細胞毒性T細胞、自然殺傷(NK)細胞介導的殺傷過程；參與輔助性T細胞的功能，引起機體的抗體應答；參與淋巴細胞與基質細胞的作用〔15〕。心衰的發(fā)生可能是以ICAM-1為中心并介導心臟炎癥反應形成，可引起心肌結構的明顯破壞、心室的重塑，并進而影響心臟的功能，加重心衰〔16〕。ICAM-1的水平可以判定心肌炎癥反應和心衰的嚴重程度〔17,18〕。PTX-3、MMP-9和ICAM-1含量有效下降，炎性因子減少，引起紅細胞變形減少，可以在一定程度上緩解缺氧，減輕基質細胞損傷。同時使血液黏附作用減弱，纖維蛋白原生成量減少，減輕缺血性病變，也可以在一定程度上引起炎性活化作用的下降，使內環(huán)境中黏附相關的炎性因子趨于動態(tài)平衡。本文結果提示PTX-3、MMP-9和ICAM-1三者無明顯協(xié)同效應。因此，三者在血清中的表達、分泌量及作用途徑可能是通過單獨的機制影響心衰進程的，其具體機制有待更多實驗證實。

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