尼群地平聯(lián)合氫氯噻嗪或倍他樂(lè)克對(duì)隨診間血壓變異性的影響

王喜冰 李 晶 趙杰敏 唐沂遷 趙 昕

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春 130021)

人體血壓水平受生理、病理、精神或環(huán)境等因素的影響而不斷地波動(dòng)，血壓變異性(BPV)〔1〕指一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的程度。按照觀察時(shí)間的長(zhǎng)短，BPV分為短時(shí)BPV(心動(dòng)周期變異、數(shù)分鐘血壓變異、24 h血壓變異)和長(zhǎng)時(shí)BPV(數(shù)日隨診間變異、季節(jié)之間變異或每次隨診間變異)。相關(guān)研究〔2，3〕發(fā)現(xiàn)，BPV與心血管不良事件相關(guān)。Rothwell等〔4〕發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)BPV相比平均血壓或短時(shí)BPV對(duì)心血管不良事件有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。高血壓患者的BPV受不同類(lèi)降壓藥物影響，ASCOT-BPLA實(shí)驗(yàn)〔5〕發(fā)現(xiàn)，鈣離子受體拮抗劑(CCB)能夠降低BPV，而β受體阻滯劑卻增加BPV。但聯(lián)合降壓治療對(duì)BPV的影響尚不清楚。本研究以尼群地平為基礎(chǔ)，對(duì)比聯(lián)合氫氯噻嗪和聯(lián)合倍他樂(lè)克對(duì)BPV的影響和降壓效果。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取國(guó)家“十二五”農(nóng)村基本醫(yī)療衛(wèi)生關(guān)鍵技術(shù)研究項(xiàng)目中吉林省東豐縣和靖宇縣2級(jí)及以上高血壓患者400例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②原發(fā)性高血壓2級(jí)及以上〔收縮壓≥160 mmHg或舒張壓(DBP)≥90 mmHg〕或正在服用降壓藥物治療但SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg；③受試者自愿參加并遵守研究規(guī)程，簽署知情同意書(shū)。受試者的體檢、表格填寫(xiě)、實(shí)驗(yàn)室檢查均由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員完成，經(jīng)過(guò)2 w的藥物洗脫后被隨機(jī)分為尼群地平聯(lián)合氫氯噻嗪組與尼群地平聯(lián)合倍他樂(lè)克組。尼群地平聯(lián)合氫氯噻嗪組200例，隨訪血壓資料不完整21例，予以排除，最終179例，年齡(56.86±8.69)歲，男77例(43%)，女102例(57%)；尼群地平聯(lián)合倍他樂(lè)克組200例，隨訪血壓資料不完整18例，予以排除，最終182例，平均年齡(56.02±8.76)歲，男75人(41.2%)，女107人(58.8%)。

1.2血壓的測(cè)量及診斷 測(cè)量血壓：應(yīng)用汞柱血壓計(jì)，測(cè)量坐位右上臂血壓，觀察對(duì)象于測(cè)量前30 min內(nèi)禁止吸煙、飲茶及咖啡，測(cè)量前靜坐5 min。連續(xù)測(cè)量3次，每次間隔30 s以上，最終記錄3次測(cè)量的平均值。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部高血壓療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：DBP下降水平不低于10 mmHg或降至正常水平或SBP下降水平不低于20 mmHg為顯效；DBP或SBP下降水平在10～20 mmHg為有效；血壓下降水平未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或有明顯升高為無(wú)效；總有效率=有效率+顯效率。隨診間HPV用收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(SSD)及收縮壓變異系數(shù)(SCV)表示。

1.3隨訪 隨訪6個(gè)月，分別在第1天和第2、4、6、8周末及第4、6個(gè)月末進(jìn)行隨訪，第1次為導(dǎo)入期隨訪，第2次隨訪中受試者以1∶1的比例隨機(jī)分配至上述治療組。對(duì)第2、4、6、8周末血壓控制不滿意受試者的藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，如第6周仍不滿意，加用卡托普利。見(jiàn)圖1。

A1：尼群地平10 mg，1次/d；氫氯噻嗪12.5 mg，1次/d；A2：尼群地平10 mg，2次/d；氫氯噻嗪12.5 mg，1次/d；A3：尼群地平10 mg，2次/d；氫氯噻嗪12.5 mg，2次/d；A4：加用卡托普利，每次12.5 mg，2次/d；A5：加用卡托普利，每次25 mg，2次/d；B1：尼群地平10 mg，1次/d；倍他樂(lè)克12.5 mg，2次/d；B2：尼群地平10 mg，2次/d；倍他樂(lè)克12.5 mg，2次/d；B3：尼群地平10 mg，2次/d；倍他樂(lè)克25 mg，2次/d；B4：加用卡托普利，每次12.5 mg，2次/d；B5：加用卡托普利，每次25 mg，2次/d圖1 藥物治療滴定程序

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料比較 兩組患者年齡、空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、基線SBP、舒張壓DBP、體重指數(shù)(BMI)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組隨診間SBP變異性比較 尼群地平聯(lián)合氫氯噻嗪組SSD為(7.63±4.52)mmHg，SCV為(5.49±3.12)%，尼群地平聯(lián)合倍他樂(lè)克組SSD為(7.94±4.66)mmHg，SCV為(5.72±3.18)%，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組治療效果比較

2.3.1兩組治療后血壓 經(jīng)過(guò)6個(gè)月隨訪，兩組治療后血壓較治療前明顯降低(P<0.01)，兩組間治療后SBP、DBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3.2兩組治療有效率比較 經(jīng)過(guò)6個(gè)月隨訪，尼群地平聯(lián)合氫氯噻嗪組160例達(dá)到有效，尼群地平聯(lián)合倍他樂(lè)克組161例達(dá)到有效，兩者之間總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見(jiàn)表3。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組治療前后血壓比較

與同組治療前比較：1)P=0.000

表3 兩組治療有效率比較〔n(%)〕

3 討 論

高血壓的治療正逐漸邁入時(shí)間治療學(xué)階段，強(qiáng)調(diào)藥物調(diào)控的血壓和已知或預(yù)期的血壓晝夜變化同步，即追求藥物具有24 h持續(xù)穩(wěn)定的降壓效果〔7〕。因此，需要關(guān)注藥物對(duì)HPV的影響。目前，臨床常用的降壓藥物主要包括鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑。對(duì)老年高血壓患者，鈣離子拮抗劑、ACEI/ARB、小劑量利尿劑可作為單藥治療的一線方案，但對(duì)單藥治療效果不佳者可推薦上述藥物聯(lián)合治療〔8〕。對(duì)于單藥治療，鈣離子拮抗劑降低HPV的作用得到廣泛認(rèn)可。ASCOT-BPLA試驗(yàn)表明，氨氯地平組SSD低于阿替洛爾組〔5〕，而另一項(xiàng)Meta分析也表明，鈣離子拮抗劑和利尿劑降低SBP變異性，β體阻滯劑和ACEI/ARB增加SBP變異性〔9〕，但聯(lián)合降壓藥的組合和劑量對(duì)于SBP變異性的影響仍待明確〔10〕。

本研究結(jié)果表明這兩種聯(lián)合治療方案均可良好控制吉林省農(nóng)村地區(qū)2級(jí)及以上高血壓患者血壓。以往研究〔10〕發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑聯(lián)合β受體阻滯劑與聯(lián)合其他類(lèi)降壓藥物相比，HPV基本相同，這表明鈣離子拮抗劑可以部分抵消β受體阻滯劑的作用，本研究中兩種方案對(duì)隨診間SBP變異性影響無(wú)差異，符合上述觀點(diǎn)。然而Umemoto等〔11〕證實(shí)，貝尼地平聯(lián)合噻嗪類(lèi)利尿劑比貝尼地平聯(lián)合β受體阻滯劑更能降低SBP變異性，這是因?yàn)樨惸岬仄匠司哂蠰-型鈣離子通道阻滯劑的擴(kuò)血管作用外，還具有阻斷腎小球動(dòng)脈T-型鈣離子通道的作用，從而減少醛固酮的產(chǎn)生和釋放，與噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合后可更好地降低總外周阻力〔12〕。雖然上述試驗(yàn)證明了各種降壓藥對(duì)HPV的影響，但HPV波動(dòng)機(jī)制尚不清楚。ASCORT-BPLA試驗(yàn)提出，外周血管順應(yīng)性的改變是其主要機(jī)制，阿替洛爾通過(guò)收縮血管降低血管順應(yīng)性，而氨氯地平通過(guò)舒張血管增加血管順應(yīng)性〔5〕；而Muntner等〔13〕認(rèn)為主要機(jī)制是脈壓改變，脈壓每增加10 mmHg，SSD增加0.37 mmHg?？傊?，關(guān)于血壓變異性波動(dòng)機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

Mancia等〔14〕的實(shí)驗(yàn)表明，藥物依從性是HPV的重要影響因素，治療藥物依從性越差，HPV越大。除此之外，隨訪次數(shù)、每次隨訪時(shí)血壓測(cè)量次數(shù)、隨訪間期都會(huì)影響HPV，季節(jié)變換、血壓測(cè)量方法、藥物滴定等也都是影響因素。本研究將未按時(shí)隨訪、失訪、自行停藥、自行更改藥物劑量、服用規(guī)定以外藥物的患者排除，故治療依從性對(duì)本研究結(jié)果的影響不大。不同于固定劑量聯(lián)合治療，本研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用藥物滴定，因此也避免了季節(jié)溫度變化、藥物劑量不足及患者狀態(tài)改變對(duì)HPV的影響。

本研究具有一定局限性，首先，由于研究對(duì)象為吉林省東豐縣和靖宇縣2級(jí)及以上高血壓患者，限定了人群，導(dǎo)致樣本量減少，所得結(jié)果不能代表整個(gè)農(nóng)村地區(qū)高血壓人群HPV情況；其次，SCV、SSD受極端值影響較大，與隨訪時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)，代表HPV意義有限。理論上獨(dú)立于均值的變異系數(shù)(VIM)不受血壓水平影響，但由于公式計(jì)算過(guò)程復(fù)雜，不適合臨床研究〔1〕；第三，本研究由于隨訪時(shí)間較短、樣本量少，心血管不良事件或腦卒中患者未暴露，未能探討兩組SBP變異性與農(nóng)村地區(qū)心血管不良事件、腦卒中的關(guān)系。

高血壓降壓治療目標(biāo)，不應(yīng)僅局限于血壓的降低，更應(yīng)關(guān)注HPV的變化，從而減緩靶器官損害，降低心血管事件及腦卒中發(fā)生率。本研究中兩種治療方案對(duì)總有效率、HPV的影響無(wú)明顯差異，均適用于農(nóng)村地區(qū)2級(jí)及以上高血壓患者的治療。然而，SSD和SCV尚無(wú)準(zhǔn)確參考范圍，我們無(wú)法評(píng)定兩組SBP變異性是否達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，希望今后的研究中能夠得出顯著降低心血管事件的SSD和SCV參考值。

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