鮭魚降鈣素在長期臥床骨折患者中的應(yīng)用

王堅(jiān)炯，金 甬，盛 放，傅科上

長期臥床、太空飛行、創(chuàng)傷后制動(dòng)等多種因素，都可以導(dǎo)致骨量丟失[1]。已有橫斷面和前瞻性研究[2]證實(shí)，下肢骨折可以引起骨折側(cè)下肢多處骨量丟失，同側(cè)髖部也有骨量丟失。而且骨量丟失不僅僅出現(xiàn)在靠近骨折端的位置，同側(cè)肢體的遠(yuǎn)端也可以出現(xiàn)骨量丟失。骨量丟失在創(chuàng)傷后立即出現(xiàn)，可以持續(xù)數(shù)年[3]，隨著病情進(jìn)展，骨量不斷丟失，骨微結(jié)構(gòu)破壞，患者會(huì)出現(xiàn)骨痛，脊柱變形，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等后果[4]。Takata等[5]認(rèn)為，作用于骨組織的機(jī)械應(yīng)力的減少抑制了成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成過程, 加速了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過程, 導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松的發(fā)生。由于患者在骨折圍骨折期需要制動(dòng)，增加了廢用性骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)[6]。其嚴(yán)重程度取決于制動(dòng)的時(shí)間和方式，骨折急性期患者制動(dòng)后，每周的骨丟失量約占骨總量的1%， 相當(dāng)于正常人1年的生理性骨丟失量[7]。手術(shù)治療能早期下地功能鍛煉，減少長期臥床引起的并發(fā)癥，但仍有部分骨折位置良好的患者選擇保守治療。本研究回顧性分析2015年7月1日—2016年6月31日寧波市中醫(yī)院非手術(shù)治療的60例患者資料，探討鮭魚降鈣素在長期臥床骨折患者中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本組共60例，男27例，女33例；年齡30～50歲。根據(jù)治療方案不同回顧性分為觀察組和對(duì)照組各30例，兩組一般資料的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較（）

表1 兩組患者臨床特征比較（）

組別 n 年齡（歲）周徑(cm)男 女 股骨頸 股骨轉(zhuǎn)子性別 髖部骨折部位 BMI（kg/m2）初始BMD(g/cm2)初始ALP(IU/L) 初始VAS 初始小腿觀察組 30 39.0±2.9 13 17 17 13 21.6±2.8 1.1±0.4 67±7.1 9.6±1.0 35.9±3.1對(duì)照組 30 40.0±3.0 14 16 16 14 21.5±2.7 1.1±0.4 70±7.3 9.5±1.0 36.1±3.2

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡30～50歲。（2）有明確的病史，經(jīng)國際公認(rèn)的影像學(xué)（X線片、CT、MRI）檢查，確診髖部骨折（股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子間、大轉(zhuǎn)子骨折）位置良好且本人要求選擇保守治療的患者。（3）心肝肺腎等臟器無明顯臨床意義的異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種惡性疾病以及內(nèi)分泌、風(fēng)濕類等可能引起骨代謝疾病者（如甲狀旁腺功能異常、1型糖尿病、骨腫瘤、骨結(jié)核、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）。（2）過敏體質(zhì)、對(duì)抗骨質(zhì)疏松藥物有過敏史。（3）精神障礙、無法配合者。（4）近6個(gè)月來接受過抗骨質(zhì)疏松療法，如降鈣素、雙膦酸鹽、激素替代療法等。（5）嗜酒或有濫用藥物史者。

1.2 治療方法 對(duì)照組口服鈣爾奇D 600 mg，1次/d；骨化三醇0.25 μg，2次/d。觀察組口服鈣爾奇D ，骨化三醇；肌注鮭魚降鈣素50 IU，1次/d。如提前出院，則替換為鮭魚降鈣素1 次/d鼻噴，連續(xù)治療12 周。治療期間避免使用其他影響骨代謝的藥物 。臥床制動(dòng)不少于8周。治療后第2、4、8周進(jìn)行指標(biāo)評(píng)估。進(jìn)行1年內(nèi)的隨訪。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 于治療前及治療后2、4、8周由雙能X線吸收法測(cè)定腰椎骨密度，取腰1～4椎體的平均值。ALP分別于治療前及治療后2、4、8周空腹抽血，由生化檢測(cè)儀測(cè)定。

1.4 觀察指標(biāo) （1）疼痛參照VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分為0～10分。（2）小腿周徑圍繞腓腸肌與水平面平行測(cè)量，取小腿最粗處長度(患側(cè)肢體或左側(cè))。（3）新發(fā)骨折的評(píng)價(jià)，1年內(nèi)其他部位發(fā)生骨折（經(jīng)國際公認(rèn)的影像學(xué)如X線片、CT、MRI等檢查確認(rèn)），發(fā)生視為有，否則為無。

1.5 數(shù)據(jù)處理 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)結(jié)果用表示，采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)； 構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度 與入院時(shí)相比，觀察組治療后2、4、8周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組治療后2周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后4、8周明顯降低（P＜0.05）,兩組在第4、8周間比較無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后骨密度比較（g/cm2，）

表2 兩組患者治療前后骨密度比較（g/cm2，）

注：與本組入院時(shí)比較，aP＜0.05

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 1.12±0.41 1.14±0.43 1.09±0.35 1.06±0.31對(duì)照組（n=30） 1.11±0.40 0.99±0.24 0.75±0.20a 0.62±0.19a

2.2 ALP 與入院時(shí)相比，兩組治療后第2周指標(biāo)均有不同程度的增高（P＜0.05），第4、8周開始較前下降明顯（P＜0.05）；兩組對(duì)比，治療后2、4、8周，觀察組ALP明顯小于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后ALP比較（IU/L，）

表3 兩組患者治療前后ALP比較（IU/L，）

注：與本組入院時(shí)比較，aP＜0.05

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 67.1±7.1 89.2±8.4 74.0±7.9 55.5±6.1對(duì)照組（n=30） 70.6±7.3 108.3±10.7a 91.8±9.6a 76.2±8.3a

2.3 VAS評(píng)分 與入院時(shí)相比，對(duì)照組治療后第2周疼痛緩解不明顯，第4、8周開始緩解明顯（P＜0.05）；觀察組治療后第2、4、8周疼痛均改善明顯（P＜0.05）。兩組對(duì)比，觀察組VAS評(píng)分緩解程度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。2.4 小腿周徑 與入院時(shí)相比，兩組第2、4、8周小腿周徑均減少（P＜0.05）。兩組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表4 兩組患者治療前后疼痛程度VAS評(píng)分比較（）

表4 兩組患者治療前后疼痛程度VAS評(píng)分比較（）

注：與本組入院時(shí)比較，aP＜0.05

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 9.6±1.0 7.1±0.7 3.9±0.4 1.8±0.2對(duì)照組（n=30） 9.5±1.0 8.2±0.8a 4.7±0.5a 2.1±0.2a

表5 兩組患者治療前后小腿周徑比較（cm，）

表5 兩組患者治療前后小腿周徑比較（cm，）

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 35.9±3.1 33.3±3.0 31.9±2.8 30.5±2.6對(duì)照組（n=30） 36.1±3.2 33.5±3.0 32.1±2.9 30.8±2.7

2.5 新發(fā)骨折 1年內(nèi)隨訪，觀察組新發(fā)骨折1例，對(duì)照組3例（P＜0.05）。

3 討論

相對(duì)老年人骨質(zhì)疏松骨折的研究，中青年人骨折因疾病醫(yī)治需要而長期臥床引起的急性骨丟失、廢用性骨質(zhì)疏松的報(bào)道甚少。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組臥床4～8周時(shí)骨密度明顯降低，與入院當(dāng)時(shí)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明長期臥床，無骨質(zhì)疏松病史的年輕患者可以引起骨量的丟失。骨強(qiáng)度的減低，不利于骨折愈合。同時(shí)也間接說明，單純的元素鈣和活性維生素D不能有效改善長期臥床引起的骨丟失。觀察組骨密度入院后2、4、8周與入院當(dāng)時(shí)相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明鮭魚降鈣素可以一定程度上預(yù)防骨量丟失與骨強(qiáng)度減低，緩解疼痛，間接促進(jìn)骨折愈合。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，觀察組第2周骨代謝指標(biāo)稍有增高，第4、8周又明顯降低。作者推測(cè)，ALP早期持續(xù)升高可能與臥床治療的同時(shí)，骨折后成骨細(xì)胞活性增高從而達(dá)到骨愈合有關(guān)。鮭魚降鈣素通過早期降低破骨細(xì)胞活性，從而進(jìn)一步抑制骨吸收，增加骨對(duì)鈣的攝取，減少急性骨丟失，促進(jìn)骨折愈合。治療2周后，觀察組疼痛緩解明顯好于對(duì)照組。表明在長期臥床的治療進(jìn)程中，早期使用鮭魚降鈣素可以有效改善骨丟失，減少疼痛。研究顯示[8-9]，鮭魚降鈣素可有效減輕患者的疼痛，可能與鮭魚降鈣素能夠抑制前列腺素的合成、提高中樞性痛閾有關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，鮭魚降鈣素在改善骨代謝方面發(fā)揮出積極顯著的作用[10]。小腿周徑的逐周遞減表明，長期臥床在造成急性骨丟失的同時(shí)還伴隨著肌肉等軟組織的廢用性萎縮， 對(duì)后期的康復(fù)及功能鍛煉都有一定程度的影響。兩組比較無明顯差異，鮭魚降鈣素的作用有待數(shù)據(jù)的完善而進(jìn)一步考證。1年內(nèi)新發(fā)骨折率，觀察組較對(duì)照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明降鈣素在一定程度上能維持骨量，增強(qiáng)骨的強(qiáng)度。國外研究也證明，鼻噴降鈣素治療12個(gè)月，可以提高骨密度，并且降低骨轉(zhuǎn)換，減少再跌倒和骨折的發(fā)生率[11-12]。

抗骨質(zhì)疏松藥物種類繁多，作用機(jī)制也不同，或以抑制骨吸收為主，或以促進(jìn)骨形成為主。作為一種骨吸收抑制劑，鮭魚降鈣素能與破骨細(xì)胞上的特異性受體選擇性結(jié)合，從而激活霍亂毒素敏感性G蛋白，進(jìn)一步刺激產(chǎn)生cAMP來激活蛋白激酶，迅速抑制破骨細(xì)胞的胞漿活動(dòng)，使其處于靜止?fàn)顟B(tài)。長期作用為抑制其增值，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換?？勺柚苟嗄茉煅杉?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠乒羌?xì)胞，從而促使破骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。作用于神經(jīng)中樞特異性受體，通過提高β-內(nèi)啡肽水平，減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而降低疼痛介質(zhì)前列腺素的合成，因此也具有鎮(zhèn)痛作用[13]。因此，鮭魚降鈣素起效時(shí)間短、維持時(shí)間長，改善長期臥床引起的急性骨丟失療效確切，有效緩解患者的疼痛，減少再骨折的發(fā)生，意義顯著。

中青年脊柱、髖部骨折患者也可因長期臥床引起急性骨丟失、廢用性骨質(zhì)疏松，進(jìn)而影響骨折愈合，臨床上不僅對(duì)年長患者，對(duì)中青年也應(yīng)重視長期臥床對(duì)骨量、骨骼代謝的影響，必要時(shí)給予抗骨質(zhì)疏松治療，預(yù)防急性骨丟失。同時(shí)改善疼痛癥狀，盡量減少患者臥床時(shí)間，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究也存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）骨密度測(cè)量部位、測(cè)量人員、測(cè)量機(jī)器的改變以及小腿左右側(cè)差異可能對(duì)結(jié)果造成一定的影響。（2）患者對(duì)疼痛的感知不一，工種對(duì)再次受傷幾率的影響不同， 均對(duì)數(shù)據(jù)的采集有所影響。（3）沒有更細(xì)化各個(gè)時(shí)間段，以便對(duì)藥物使用的開始劑量、持續(xù)時(shí)間提供更多的依據(jù)。（4）采納病例數(shù)目有限，可能成為統(tǒng)計(jì)分析產(chǎn)生偏倚的原因之一。有待于時(shí)間的延長，病例數(shù)目增加，以便進(jìn)一步追蹤研究。

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