惡性孤立性肺微小結節(jié)的獨立預測因子及預測模型*

朱穎 許攀峰 姚亞克 潘建芳 周建英

肺結節(jié)（pulmonary nodule，PN）為邊界清楚的、影像學不透明的、直徑≤3 cm、周圍完全被含氣肺組織包繞的單發(fā)肺部結節(jié)，不伴肺不張、肺門腫大和胸腔積液［1］。孤立性肺微小結節(jié)指直徑≤10 mm的孤立性肺結節(jié)（solitary pulmonary nodules，SPN）［2］。

肺癌為中國發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤［3］。既往中國大樣本調(diào)查提示大多數(shù)肺癌患者就診時為晚期（Ⅲ期或Ⅳ期），而Ⅲb和Ⅳ期患者的5年生存率僅5%～20%，治療效果較差，死亡率較高［4］。結節(jié)越大惡性可能性越高，國際肺癌研究會（IASLC）在肺癌TNM分期的第8次修訂中對T分期作出修改，將T1分期細分為T1a（腫瘤直徑≤10 mm）［5］，明確提出T1a肺癌患者的生存時間和預后要明顯優(yōu)于其他分期患者［6］。近年來，隨著體檢的開展和CT檢查的普及，越來越多微小SPN被發(fā)現(xiàn)［7］，而微小SPN是許多肺癌的早期表現(xiàn)，所以體檢發(fā)現(xiàn)微小SPN后對其中的早期肺癌進行準確預測，并及時行手術治療，可提高患者生存期［8-10］。同樣地，也可以盡量減少對可能的良性結節(jié)行外科手術而帶來的風險。

事實上，臨床對微小SPN良惡性的診斷非常困難。有資料顯示［11］，肺癌的早期診斷率僅為14%，對微小SPN手術后的臨床資料進行回顧性研究也較少。本研究整理10 234例甲狀腺術后病理資料，篩選出102例微小SPN的病例（5年內(nèi)有腫瘤病史的除外）進行回顧性分析，找出惡性微小SPN的獨立預測因子并建立預測模型加以驗證。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取浙江大學附屬第一醫(yī)院2012年6月至2014年3月10 234例術后病理資料，找出因微小SPN而行手術治療的患者102例（A組），所有結節(jié)均行外科手術切除，且所有患者術前兩周內(nèi)均在浙江大學附屬第一醫(yī)院行胸部CT檢查。病理類型按照世界衛(wèi)生組織（WHO）肺部腫瘤組織學分類（2015年版）標準進行分類［1］?；仡櫺苑治鏊胁±呐R床資料，如年齡、性別、臨床癥狀、吸煙史、腫瘤史、血CEA水平，CT影像上結節(jié)直徑和位置、鈣化否、邊界清楚否、是否規(guī)則球形，結合術后病理資料進行二元Logistic分析，找出獨立預測因子，并建立預測模型。選擇浙江金華廣福醫(yī)院胸外科2015年1月至2017年8月間手術759例，其中行微小SPN手術并取得病理診斷結果的患者共10例（B組），對微小SPN預測模型及經(jīng)典模型梅奧診所模型（Mayo Clinic Model）［12］的診斷效果進行比較。本研究經(jīng)浙江大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

采用美國GE公司Light speed型號64排螺旋CT掃描。所有患者均取仰臥位，雙臂上舉，掃描范圍包括肺尖至肺底、兩側鎖骨上區(qū)和腋窩。掃描參數(shù)為120 kV、250 mA，螺距為0.984 mm，層厚及層隔均為0.625 mm。所有患者微小SPN均經(jīng)胸部CT證實。圖像處理后由兩位高年資影像科醫(yī)師獨立分析病灶位置、形態(tài)、內(nèi)部結構及周圍改變，意見不一致時討論協(xié)商決定。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0軟件對A組進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)性數(shù)據(jù)以±s表示，采用獨立樣本t檢驗。分類數(shù)據(jù)采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行分析。采用二元Logistic回歸進行多因素分析。篩選出惡性微小SPN的獨立預測因子并建立預測模型。應用受試者工作特征曲線（receive operating characteristic curve，ROC），計算曲線下面積（AUC值），確定最佳臨界值，計算對應的敏感性，特異性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床特征

A組共收集102例微小SPN，其中男性41例，女性61例；平均年齡為（55.31±10.77）歲。23例患者具有吸煙史，13例患者既往有其他系統(tǒng)腫瘤史（5年內(nèi)有腫瘤病史的除外），而77例患者首診時無臨床癥狀。所有102例患者中，77例（75.5%）病理診斷為惡性腫瘤，其中包括62例原發(fā)性肺腺癌（圖1，2），10例不典型增生伴原位癌變，3例轉(zhuǎn)移癌，2例原發(fā)性肺鱗癌；25例（24.5%）病理診斷為良性病變，其中包括10例炎性假瘤，5例淋巴增生，4例結核及軟骨樣他錯構瘤1例、硬化性血管瘤2例、隱球菌感染2例，上皮不典型增生1例。B組共收集10例微小SPN，其中男性4例，女性6例，平均年齡為（55.00±9.73）歲。3例患者有吸煙史，2例患者既往有其他系統(tǒng)腫瘤史（5年內(nèi)有腫瘤病史的除外），9例患者首診時無臨床癥狀。6例（60.0%）病理診斷為惡性腫瘤，其中包括5例原發(fā)性肺腺癌，1例不典型增生伴原位癌變。4例（40.0%）病理診斷為良性病變，其中包括2例慢性肉芽腫性炎，1例肌纖維母細胞瘤樣增生，1例慢性炎癥。

圖1 CT提示右下肺見一直徑9 mm結節(jié)（A），手術后病理提示肺中分化腺癌（B） （H&E×200）

2.2 不同病理類型肺結節(jié)的臨床特征分析

對A組患者一般臨床特征及CT影像進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者在年齡、性別、吸煙史、腫瘤史、血CEA水平、CT影像上是否實性結節(jié)，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與非惡性腫瘤組相比，惡性腫瘤組結節(jié)直徑＞5 mm（P=0.011），多位于上葉肺（P＜0.001），多無鈣化（P=0.018）及不規(guī)則球形（P＜0.001，表1）。

圖2 CT提示左肺下葉背段見0.6 cm×0.9 cm結節(jié)（A），術后病理提示周圍型中分化腺癌（B）（H&E×400）

將不同病理類型肺結節(jié)的臨床特征均進行二元Logistic回歸分析，結果顯示：無臨床癥狀、上肺葉＞5 mm、邊界不清楚、無鈣化、非規(guī)則球形，上述6項因素為惡性微小SPN的獨立預測因子（表2）。

可建立預測模型為P=ex/（1+ex），X=-0.537-（2.056×癥狀）-（2.501×部位）+（2.047×邊界）-（2.036×是否規(guī)則球形）+（4.368×直徑）-（3.423×鈣化）。e為自然對數(shù)，上述6項因素中，1為是，0為否（如有癥狀、部位在中下肺、邊界不清楚、無規(guī)則球形、直徑＞5 mm、有鈣化）?？衫L出上述模型在A組的ROC曲線（圖3），模型的ROC曲線下面積為0.922，95%CI：0.857～0.986，最佳臨界值P=0.619，對應的診斷敏感性為88.3%，特異性為84.0%。

表1 不同病理類型肺結節(jié)臨床特征的單因素分析

表2 不同病理類型肺結節(jié)臨床特征的二元Logistic回歸分析

采用B組患者驗證微小SPN模型的診斷效果，并繪制ROC曲線（圖4），ROC曲線下面積為0.979，95%CI：0.90～1.000，對應的診斷敏感性83.0%，特異性為100.0%。采用B組患者驗證梅奧診所模型的診斷效果，并繪制ROC曲線（圖5），ROC曲線下面積為0.750，95%CI：0.425～1.000，對應的診斷敏感性為67.0%，特異性為100.0%。對兩個模型所繪ROC曲線進行比較，微小SPN模型ROC曲線下面積明顯高于梅奧診所模型（P＜0.05，表3、圖6）。提示本研究微小SPN預測模型診斷效果更佳。

圖3 微小SPN模型在A組的ROC曲線（藍色），AUC值為0.922，最佳臨界值P=0.619，敏感性為88.3%，特異性為84.0%

表3 用ROC曲線對本微小SPN模型及梅奧診所模型驗證結果對比

圖4 微小SPN在B組的ROC曲線（藍色），AUC值為0.979，對應的敏感性為83.0%，特異性為100.0%

圖5 梅奧診所模型在B組的ROC曲線（藍色），AUC值為0.750，對應的診斷敏感性為67.0%，特異性為100.0%

圖6 惡性微小SPN診斷模型（藍色）與梅奧診所模型（綠色）在B組ROC曲線對比，惡性微小SPN診斷模型的ROC曲線下面積明顯比梅奧診所模型高

3 討論

隨著CT檢查普及，SPN檢出率增高，≤10 mm的微小SPN是其中量最大，挑戰(zhàn)難度最高的部分。越來越多的研究提示使用預測模型預測肺結節(jié)良惡性的重要性［13-14］。

英國胸科協(xié)會（BTS）建議使用基于臨床和放射學特征的復合預測模型，由肺癌篩查項目開發(fā)的Brock model（Brock模型）［15］是推薦的一線預測模型。目前常用的模型還有1997年Swensen建立的梅奧診所模型［12］，其為最早建立的預測模型，預測因素包括年齡、吸煙狀況、癌癥史以及結節(jié)直徑、毛刺和結節(jié)所在位置（AUC=0.80）。預測模型P=ex/（1+ex），X=-6.827 2+（0.039 1×年齡）+（0.791 7×吸煙史）+（1.338 8×腫瘤病史）+（0.127 4×直徑）+（1.040 7×毛刺）+（0.783 8×上肺）。在其隊列中，前5年有任何肺癌史或胸腔外癌史的患者除外。2015年中國肺部結節(jié)診治專家共識推薦使用梅奧診所模型進行肺結節(jié)臨床肺癌概率的預測［16］。所以本研究模型也是與其進行比較的。2007年Gould等［17］建立的VA模型。使用退伍（VA）患者，他們的惡性比率相對較高（54%），從而構建了一個更為簡潔的模型，其預測因素包括年齡、吸煙狀況、戒煙后的時間和結節(jié)直徑（AUC=0.78）。雖然未排除腫瘤病史，但其研究對象肺結節(jié)≥7 mm，且僅限于年齡較大的男性吸煙者。該類模型因為容易獲得、經(jīng)濟性和實用性較好，且具有一定的預測價值，在臨床上得到廣泛的應用。2013年McWilliams等［15］，根據(jù)多中心、大樣本、前瞻性研究開發(fā)的Brork模型（McWilliams模型）是唯一評估LDCT（低劑量螺旋CT）篩查發(fā)現(xiàn)的結節(jié)惡性風險的模型。預測因素包括年齡、性別、肺癌的家族史、肺氣腫、結節(jié)直徑、毛刺、位置、結節(jié)類型和結節(jié)計數(shù)（AUC＞0.90），其被部分文獻認為在分辨微小SPN良惡性方面較梅奧診所模型、VA模型更佳［18］，AUC值達0.91。同時也被其他文獻認為AUC值并無那么優(yōu)秀［19］。

由 Herder等［20］開發(fā)的 Herder model（Herder模型），是在梅奧診所模型基礎上優(yōu)化的模型，其在原梅奧診所模型中加入PET-CT的數(shù)據(jù)進行預測，有研究認為其是對原梅奧診所模型的一個有益改進［20］，但仍有其他文獻認為其具有不確定性［21-22］。Soardi等［23］開發(fā)的貝葉斯推斷惡性計算器模型和Herder模型預測指標有很多類似的地方，但其還考慮了腫瘤的體積倍增時間（VDT）、病灶密度、增強CT中的強化，PET-CT的數(shù)據(jù)同樣包含在預測特征中。這類添加PET-CT數(shù)據(jù)的模型，同樣具有一定的預測價值，但相對費用較高。

在中國，對肺結節(jié)風險預測模型的研究也在持續(xù)進行中，其中較為著名的是北京大學人民醫(yī)院李運等建立的李運模型［24］。該模型針對中國人群，預測因素包括年齡、家族腫瘤病史、直徑、毛刺、邊界和鈣化（AUC=0.89）。

肺結節(jié)風險預測模型較多，其制作的方式均為類似的，都有臨床設定、患者選擇、放射學特征等內(nèi)容；其可能是準確、可靠并可推廣應用于預期目標人群。但仍有部分文獻在對上述各模型進行平行驗證分析發(fā)現(xiàn)，AUC并非十分完善，原因可能是由于研究設計及方法存在缺陷，在研究人群、變量測量中出現(xiàn)問題［25-26］，即一個模型在其所開發(fā)的人群外可能表現(xiàn)不佳。目前的證據(jù)尚不足以確定哪些風險預測模型在臨床上較為有用。對肺結節(jié)風險預測模型的改進一直在進行中，如針對特定人群研究，新的放射學特征，新的生物標記物也加入模型中等，讓模型更為精確，更好地融入臨床工作流程，并促進患者與醫(yī)者之間的風險溝通。

國際上的模型在建模過程中的使用數(shù)據(jù)來源于西方人群，而中國是結核病高發(fā)地區(qū)，所建模型并不一定適合中國人群。中國地區(qū)科研人員對本國惡性肺結節(jié)診斷模型也做出許多研究，目標主要是肺結節(jié)活檢后及術后有病理標本的人群［27-31］，微小SPN有其特殊性，活檢難度較高且同意行手術獲得病理標本的量非常少，進入各研究的樣本量少，所以有理由認為上述模型并不能充分預測微小SPN良惡性。本研究所做的微小SPN的診斷模型是針對微小SPN的惡性風險進行預測的基礎研究，是對中國肺結節(jié)風險預測模型研究有益的補充。

綜上所述，臨床上發(fā)現(xiàn)微小SPN的患者，如有下述6項因素：無臨床癥狀，影像學中在上葉、結節(jié)的直徑＞5 mm、邊界不清楚、不規(guī)則球形、無鈣化，則更可能是惡性腫瘤。并可代入數(shù)學預測模型，P=ex/（1+ex），X=-0.537-（2.056×癥狀）-（2.501×部位）+（2.047×邊界）-（2.036×是否規(guī)則球形）+（4.368×直徑）-（3.423×鈣化）。e是自然對數(shù)，上述6項因素中患者如果有癥狀、部位在中下肺、邊界不清楚、是規(guī)則球形、直徑＞5 mm、有鈣化，用1表示，反之用0表示。當計算出P＞0.619時臨床醫(yī)生需要認真考慮是否有早期腫瘤可能，并客觀分析和早期處理。本研究的惡性微小SPN診斷模型針對難以診斷的肺微小結節(jié)人群，能輔助鑒別早期肺癌，可對臨床醫(yī)生提供有效的幫助，是對中國肺結節(jié)風險預測模型研究的有益的補充。本研究A組樣本量和B組樣本量均較小，且缺乏PET-CT、電子導航支氣管鏡、更多生物標記物等數(shù)據(jù)，可能會影響預測模型的準確率及敏感性。期待今后能有多中心、大樣本的資料來進一步研究。

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