氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療難治性非糜爛性胃食管反流病的療效及安全性

王廣欣,豐義寬

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院 內(nèi)科學(xué)教研室,山東 濰坊,261053; 2.山東省濰坊市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,山東 濰坊,261000)

非糜爛性胃食管反流病(NERD)是胃食管反流病的一種類型，具有反酸、胃灼燒、胸骨后灼痛等胃食管反流病的典型癥狀，但無內(nèi)鏡下食管黏膜損傷[1]。流行病學(xué)研究[2-3]稱，西方國家胃食管反流病的發(fā)病率為7%～15%,而在中國發(fā)病率約為3.1%,其中NERD占50%～70%,且發(fā)病率日益增高，已經(jīng)成為全球性的公共健康問題。NERD具有發(fā)病率高、反復(fù)發(fā)作、難以治愈的特點(diǎn)，目前臨床上主要采用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、胃黏膜保護(hù)劑以及胃腸動(dòng)力藥進(jìn)行治療，其中以PPI最為常用，治療效果較好。仍有40%～50%的患者經(jīng)雙倍劑量PPI治療8～12周后，臨床癥狀無明顯改善，發(fā)展成為難治性NERD[4],嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。有研究[5]認(rèn)為，焦慮、抑郁等不良心理精神因素能夠加重反流癥狀，在難治性NERD的發(fā)生過程中起到重要作用，也取得了較好的治療效果，而加用抗抑郁藥物有利于緩解患者癥狀。氟哌噻噸美利曲辛片是一種有效的抗抑郁藥，本研究探討氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療難治性非糜爛性胃食管反流病的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2017年1月來本院消化科治療的難治性NERD患者360例，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組180例予以常規(guī)治療，其中男68例，女112例; 年齡為20～59歲，平均年齡為(39.74±11.19)歲; 病程7～25月，平均病程(15.74±5.37)月; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.84±3.11) kg/m2。研究組180例在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以氟哌噻噸美利曲辛片治療，其中男70例，女110例; 年齡為22～60歲，平均年齡為(39.45±11.03)歲; 病程8～23月，平均病程(15.38±5.86)月; BMI為(23.27±3.26) kg/m2。2組性別組成、年齡、病程、BMI等一般資料無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者臨床癥狀及體征符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)(CSGE)《中國胃食管反流病專家共識(shí)意見》制訂的關(guān)于NERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],反流性疾病問卷(RDQ)[7]≥12分，經(jīng)胃鏡檢查、24 h食管pH值監(jiān)測確診; ② 病程>6個(gè)月; ③ 經(jīng)雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)治療8周后，仍存在反流，癥狀無明顯改善; ④ 患者或家屬簽訂知情同意書，積極配合此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并胃十二指腸潰瘍、上消化道出血、消化道腫瘤的患者; ② 近6個(gè)月內(nèi)有腹部手術(shù)史的患者; ③ 合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能異常、惡性腫瘤的患者; ④ 未經(jīng)治療的閉角性青光眼患者; ⑤ 存在精神心理疾病的患者; ⑥ 妊娠及哺乳期婦女; ⑦ 對(duì)研究中涉及藥物過敏的患者。

1.2 治療方法

所有患者避免辛辣刺激食物，禁煙酒。對(duì)照組患者予以常規(guī)治療，給予枸櫞酸莫沙必利分散片(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031110) 5 mg,3次/d,餐前口服; 給予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(珠海潤都制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110076) 20 mg,1次/d,清晨頓服。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以氟哌噻噸美利曲辛片(丹麥 H.Lundbeck A/S,注冊(cè)證號(hào): H20080175,規(guī)格: 每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg) 1片,2次/d,早、午餐后口服。2組患者均治療4周。

1.3 觀測指標(biāo)

1.3.1 癥狀評(píng)分及臨床療效評(píng)價(jià): 治療前后，采用RDQ量表對(duì)患者胃灼燒、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀從發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度方面進(jìn)行評(píng)分。發(fā)作頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn): 0分: 無發(fā)作; 1分: 每周發(fā)作<1 d; 2分: 每周發(fā)作1 d; 3分: 每周發(fā)作2～3 d; 4分: 每周發(fā)作4～5 d; 5分: 每周發(fā)作6～7 d; 嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn): 0分: 癥狀消失; 1分: 癥狀在提醒下發(fā)現(xiàn); 3分: 癥狀明顯，需偶爾服藥治療; 5分: 癥狀嚴(yán)重，需長期服藥治療。RDQ評(píng)分=發(fā)作頻率積分+嚴(yán)重程度積分。根據(jù)療效指數(shù)=(治療前RDQ總分-治療后RDQ總分)/治療前RDQ總分×100%，計(jì)算療效指數(shù)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8],制訂臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn): 臨床痊愈: 患者臨床癥狀及體征完全消失，療效指數(shù)≥90%; 顯效: 患者臨床癥狀及體征基本消失，療效指數(shù)≥70%～<90%; 有效: 患者臨床癥狀及體征有所緩解，療效指數(shù)≥50%～<70%; 無效: 患者臨床癥狀及體征無變化甚至加重，療效指數(shù)<50%。

1.3.2 抑郁、焦慮狀態(tài)評(píng)估: 治療前后，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[9]評(píng)價(jià)患者的抑郁狀態(tài)，分值為0～68分，得分越高，提示患者的抑郁程度越高; 采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[9]評(píng)價(jià)患者的焦慮狀態(tài)，分值為0～56分，得分越高，提示患者的焦慮程度越高。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)估: 治療前后，采用生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(SF-36)[10],從生理功能(10～30分)、生理職能(4～8分)、軀體疼痛(2～11分)、總體健康(5～25分)、活力(4～24分)、社會(huì)功能(2～10分)、情感職能(3～6分)、精神健康(5～30分)方面評(píng)估患者的生活質(zhì)量，換算得分=(實(shí)際得分-該項(xiàng)目可能的最低得分)/(該項(xiàng)目可能的最高得分-該項(xiàng)目可能的最低得分)×100%,評(píng)分越高，提示患者的生活質(zhì)量越高。

1.3.4 安全性評(píng)估: 治療過程中，記錄2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均統(tǒng)一整理，采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行分析，符合正態(tài)性的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組患者治療前后癥狀評(píng)分、抑郁及焦慮狀態(tài)評(píng)分、SF-36生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比予以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間癥狀評(píng)分、抑郁及焦慮狀態(tài)評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比予以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率采用百分率(%)表示，予以RxC卡方檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效對(duì)比

對(duì)照組治療后總有效率為67.77%(122/180),研究組治療后總有效率為88.34%(159/180),研究組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效對(duì)比[n(%)]

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

2.2 2組患者治療前后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分對(duì)比

與治療前比較，對(duì)照組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分降低，研究組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分明顯降低，研究組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分對(duì)比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對(duì)照組比較,#P<0.05。

2.3 2組患者治療前后RDQ總分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分對(duì)比

與治療前比較，對(duì)照組患者治療后RDQ總分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分降低，研究組患者治療后RDQ總分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分降低，研究組患者治療后RDQ總分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后RDQ總分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分對(duì)比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對(duì)照組比較,#P<0.05。

2.4 2組患者治療前后SF-36生活質(zhì)量量表評(píng)分對(duì)比

與治療前比較，對(duì)照組患者治療后SF-36生活質(zhì)量量表各項(xiàng)目評(píng)分升高，研究組患者治療后SF-36生活質(zhì)量量表各項(xiàng)目評(píng)分明顯升高，研究組患者治療后SF-36生活質(zhì)量量表各項(xiàng)目評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4、5。

表4 2組患者治療前后SF-36生活質(zhì)量量表評(píng)分對(duì)比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對(duì)照組比較,#P<0.05。

表5 2組患者治療前后SF-36生活質(zhì)量量表評(píng)分對(duì)比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對(duì)照組比較,#P<0.05。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

2組患者發(fā)生的不良反應(yīng)均未經(jīng)特殊處置自行緩解，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%,研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.78%,2組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

3 討 論

近年來，隨著現(xiàn)代化進(jìn)程的發(fā)展，人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變，導(dǎo)致胃食管反流病的發(fā)生率不斷增加，難治性NERD的患病人數(shù)也呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(shì)。研究[11]認(rèn)為，難治性NERD的發(fā)生可能與患者依從性差、用藥時(shí)間及劑量不足、食管高敏感性、遺傳因素、弱酸及殘酸反流、心理精神因素等多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，其中心理精神因素受到最多關(guān)注。NERD能夠?qū)е路此?、胃灼熱等癥狀反復(fù)頻繁發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，日久容易使患者腦-腸軸反射影響胃腸動(dòng)力，同時(shí)提高內(nèi)臟敏感性，造成患者病情加重[12],形成惡性循環(huán)，治療難度增加。因此，治療難治性NERD應(yīng)考慮輔以抗抑郁藥物。

本研究采用氟哌噻噸美利曲辛片輔助雷貝拉唑、莫沙必利對(duì)難治性NERD患者進(jìn)行治療，雷貝拉唑?qū)儆谛滦蚉PI類藥物，能夠通過抑制H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的分泌，具有起效迅速、作用時(shí)間長、抑酸作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，能有效控制患者癥狀; 莫沙必利為選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)劑，能夠通過激動(dòng)5-HT4受體來促進(jìn)乙酰膽堿釋放，從而促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空防止反流; 氟哌噻噸美利曲辛片為氟哌噻噸和美利曲辛的復(fù)方制劑，氟哌噻噸為硫雜蒽類衍生物，屬于三環(huán)類抗抑郁藥，能夠有效阻斷突觸前膜的多巴胺受體，小劑量即有較強(qiáng)抗焦慮、抗抑郁作用; 美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，能夠抑制突觸前膜對(duì)于5-HT及去甲腎上腺素的再攝取，發(fā)揮抗抑郁焦慮的作用，還能改善食道功能，降低食管高敏感性，與氟哌噻噸復(fù)合還有興奮特性[13]。有研究[14]表明，雷貝拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療NERD的療效較好，尤其善于治療伴有抑郁焦慮狀態(tài)的患者。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組總有效率為67.77%,顯著低于研究組的88.34% (P<0.05),2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05),表明氟哌噻噸美利曲辛輔助治療難治性NERD的臨床療效，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性值得肯定。

RDQ是以癥狀積分為主的病史調(diào)查，對(duì)于患者胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流等典型癥狀的發(fā)作頻率和病情程度都有所評(píng)價(jià)，并且具有無創(chuàng)、操作簡便的優(yōu)點(diǎn)，是早期診斷NERD及評(píng)估NERD治療效果的可靠指標(biāo); 另外，患者生活質(zhì)量受到臨床癥狀的影響較大，有研究[15]認(rèn)為,RDQ分值與SF-36生活質(zhì)量量表評(píng)分明顯負(fù)相關(guān)。本研究顯示，研究組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分及RDQ總分低于對(duì)照組，治療后SF-36生活質(zhì)量量表各項(xiàng)目評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05),表明氟哌噻噸美利曲辛輔助治療能夠明顯減輕患者的臨床癥狀，增加患者的舒適度，從而提高生活質(zhì)量。

焦慮、抑郁等不良情緒是難治性NERD引起的患者軀體不適導(dǎo)致的，此類情緒積累到一定程度又會(huì)成為危險(xiǎn)因素加重患者病情。因此，在治療過程中消除焦慮、抑郁對(duì)于患者的治療有關(guān)鍵意義。HAMD及HAMA量表是精神類藥物臨床試驗(yàn)中普遍采用的評(píng)估患者心理的方法，作為他評(píng)型的量表，具有一定的客觀性和優(yōu)越性，能夠敏感、直觀地反映患者心理狀態(tài)的變化。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05),表明氟哌噻噸美利曲辛輔助治療能夠減輕患者焦慮、抑郁情緒，控制病情發(fā)展。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療難治性非糜爛性胃食管反流病的臨床療效確切，能明顯減輕患者胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流等臨床癥狀，改善抑郁、焦慮狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，安全性較高。

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