兩種抗病毒方案治療乙型肝炎肝硬化失代償期的效果比較

魏怡靜，薛威陽

乙型肝炎（乙肝）肝硬化失代償期是乙肝進(jìn)展至晚期出現(xiàn)的臨床綜合征，因乙肝病毒持續(xù)增殖復(fù)制，肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞壞死加重；如未及時(shí)控制，會(huì)出現(xiàn)肝腎綜合征、肝功能衰竭甚至死亡[1]。流行病學(xué)報(bào)道顯示，乙肝肝硬化失代償期隨訪5～10年生存率不足10%，而未行積極有效保肝、抗病毒干預(yù)者，生存時(shí)間多在2年以內(nèi)；大量臨床報(bào)道顯示，乙肝肝硬化失代償期患者預(yù)后不良與乙肝病毒復(fù)制活躍關(guān)系密切[2]。本文以浙江省湖州市長興縣人民醫(yī)院2013年3月至2016年3月收治的乙肝肝硬化失代償期患者140例作為研究對(duì)象，分別給予恩替卡韋和替諾福韋酯治療，探討兩種抗病毒方案治療乙肝肝硬化失代償期療效及安全性差異，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 本組乙肝肝硬化失代償期患者共140例，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組，各75例。對(duì)照組中男45例，女30例；年齡 37～54歲，平均（45.19±5.60）歲；平均HBV-DNA水平為（5.81±1.63）×106copies/m l；Child-Pugh分級(jí)：B級(jí)41例，C級(jí)34例。觀察組中男47例，女性28例；年齡 38～56歲，平均（45.33±5.64）歲；平均HBV-DNA水平為（5.89±1.65）×106copies/m l；Child-Pugh分級(jí)：B級(jí)43例，C級(jí)32例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合參考文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn) ；白蛋白（ALB）＜35 g/L，總膽紅素（TBIL）＞35 mol/L，且凝血酶原活動(dòng)度（PTA）＜60%；乙肝病毒（HBV）-DNA拷貝數(shù)＞1×103copies/m l；方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 排除既往有食管靜脈曲張破裂和肝性腦病病史，其他原因?qū)е赂斡不?、肝癌、重要臟器功能障礙，預(yù)計(jì)生存期12個(gè)月以內(nèi)，精神系統(tǒng)疾病及臨床資料不全的患者。

1.2治療方法 對(duì)照組患者采用恩替卡韋治療，即 0.5mg/次口服，1 次/d；觀察組患者則采用替諾福韋酯治療，即300 mg/次口服，1次/d；兩組治療時(shí)間均為48周。

1.3觀察指標(biāo) （1）記錄患者療程結(jié)束后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常例數(shù)，計(jì)算百分比；其中以HBV拷貝數(shù)＜1×103copies/m l作為HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰判定標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括Child-Pugh評(píng)分、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、TBil及 ALB；其中AST、TBil及ALB檢測采用美國BeckmanCoulter公司生產(chǎn) AU5800全自動(dòng)生化分析儀；（3）采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)IE 99型彩色多普勒超聲診斷儀，包括門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾厚度；（4）腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）水平，檢測儀器同肝功能指標(biāo)相同。

表1　兩組患者ALT復(fù)常率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組ALT復(fù)常率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和 ALT復(fù)常率均顯著高于對(duì)照組（2=8.72、9.66，均＜ 0.05）；見表 1。

2.2兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 察組患者治療后Child-Pugh評(píng)分、AST、TBIL及ALB水平均優(yōu)于對(duì)照組、治療前（均＜ 0.05）；見表 2。

2.3兩組患者治療前后門脾靜脈內(nèi)徑和脾實(shí)質(zhì)厚度比較 觀察組患者治療后門脾靜脈內(nèi)徑和脾實(shí)質(zhì)厚度均顯著優(yōu)于對(duì)照組、治療前（均＜ 0.05）；見表 3。

2.4兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前后BUN和Cr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（＞0.05）；見表4。

3　討論

目前早期抗病毒已被多個(gè)臨床診療指南推薦為乙肝肝硬化失代償期患者綜合治療關(guān)鍵干預(yù)措施；即使未見明顯HBV-DNA拷貝數(shù)異常，亦建議給予高效抗乙肝病毒藥物口服[4]；同時(shí)抗病毒藥物選擇方面應(yīng)以核苷（酸）類似物作為一線用藥，在提高病毒清除效果同時(shí)降低耐藥株出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)[5]。

恩替卡韋是一類鳥嘌呤核苷類似物，屬于HBV聚合酶抑制劑；其在人體后可快速有效清除乙肝病毒，且無腎毒性危害；但大量臨床報(bào)道顯示，其長期用藥后可導(dǎo)致病毒DNA聚合酶活性區(qū)突變，影響總體抗病毒療效[6]；其口服1年、3年后突變發(fā)生率分別可達(dá)20%、45%，這被認(rèn)為是引起療效持續(xù)下降關(guān)鍵原因[7]。同時(shí)因肝臟代償能力極低，乙肝肝硬化失代償期患者服用恩替卡韋發(fā)生耐藥肝功能損傷程度進(jìn)行性加重，導(dǎo)致遠(yuǎn)期生存率顯著下降[8]。國外學(xué)者報(bào)道顯示，抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠在一定程度上提高乙肝肝硬化失代償期患者臨床療效，避免耐藥菌株形成[9]。阿德福韋酯屬于新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其主要抗病毒機(jī)制為在人體內(nèi)經(jīng)磷酸化作用產(chǎn)生替諾福韋二磷酸鹽，競爭性結(jié)合5′-脫氧腺苷三磷酸并摻入HBV病毒 DNA鏈中，干擾DNA鏈延長，從而發(fā)揮高效抗病毒作用[10]；同時(shí)其具有高耐藥屏障有助于提高病毒清除效果和避免療效下降[11]。

表2　兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

表3　兩組患者治療前后門脾靜脈內(nèi)徑和脾實(shí)質(zhì)厚度比較

表4　兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

本文結(jié)果表明替諾福韋酯方案用于乙肝肝硬化失代償期患者治療有助于促進(jìn)乙肝病毒清除，延緩肝臟功能損傷；乙肝肝硬化失代償期患者接受替諾福韋酯方案在減輕肝硬化病變水平，改善遠(yuǎn)期預(yù)后方面具有優(yōu)勢。而且早期替諾福韋酯方案應(yīng)用并未加重乙肝肝硬化失代償期患者腎功能損傷，藥物安全性值得肯定。

綜上所述，替諾福韋酯治療乙肝肝硬化失代償期可顯著提高乙肝病毒清除效果，改善肝臟功能，控制病情進(jìn)展，且未引起腎臟功能損傷，價(jià)值優(yōu)于恩替卡韋。