胎母輸血綜合征的診治

單靜 賀晶

摘 要：胎母輸血綜合征是一種罕見疾病，具有發(fā)病隱匿，臨床癥狀不典型的特點(diǎn)，可導(dǎo)致胎兒貧血、水腫，甚至胎死宮內(nèi)，臨床上缺少特異性診斷方法，產(chǎn)前診斷困難，且臨床上產(chǎn)科醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識仍較局限。

關(guān)鍵詞：胎母輸血綜合征；貧血；死胎；圍產(chǎn)結(jié)局

中圖分類號：R714.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.015

文章編號：1006-1959（2018）08-0046-03

Diagnosis and Treatment of Fetal Maternal Transfusion Syndrome

SHAN Jing，HE Jing

（Medical School of Zhejiang University，Hangzhou 310029，Zhejiang，China）

Abstract：Fetal maternal transfusion syndrome is a rare disease.It has the characteristics of insidious disease and atypical clinical symptoms，which can lead to fetal anemia，edema and even fetal death.There is a lack of specific diagnostic methods and difficult prenatal diagnosis，and the clinical obstetricians' understanding of the disease is still limited.

Key words：Fetal maternal transfusion syndrome；Anemia； Stillbirth；Perinatal outcome

胎母輸血綜合征（fetomaternal hemorrhage，F(xiàn)MH）是一種自然的將胎兒血液細(xì)胞轉(zhuǎn)移到母體血液循環(huán)中的過程，大部分患者無臨床表現(xiàn)，當(dāng)失血達(dá)到一定量時(shí)可導(dǎo)致胎兒失血等一系列并發(fā)癥的臨床癥候群出現(xiàn)[1]。雖然早在1948年就有人提出了胎母輸血綜合征的假設(shè)，但胎母輸血綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍無統(tǒng)一規(guī)定。目前許多學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)胎兒失血量超過30 ml時(shí)，可超出胎兒機(jī)體代償能力出現(xiàn)一系列臨床癥狀，從而導(dǎo)致胎母輸血綜合征的發(fā)生，此標(biāo)準(zhǔn)下FMH的發(fā)生率為0.3%[2]。此外，也有文獻(xiàn)表明可以用胎兒失血量占胎兒總血容量的比值來評估病情嚴(yán)重程度，當(dāng)這一比值超過20%時(shí)可使胎兒可出現(xiàn)臨床癥狀，超過這一數(shù)值即被診斷為FMH[3]。本文將針對這一主題進(jìn)行綜述，為疾病診斷和管理提供依據(jù)。

1發(fā)病機(jī)制

目前胎母輸血綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮和胎盤屏障損傷有關(guān)。當(dāng)內(nèi)外源性原因?qū)е绿ケP絨毛受損時(shí)，胎兒血液可憑借臍動脈與絨毛間隙之間的壓力差進(jìn)入母體血循環(huán)，導(dǎo)致胎兒急慢性失血，出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。導(dǎo)致導(dǎo)致胎盤屏障損傷的高危因素包括：胎盤因素（胎盤早剝、前置胎盤）、醫(yī)源性因素（羊膜腔穿刺、外倒轉(zhuǎn)術(shù)、絨毛活檢、剖宮產(chǎn)、臍靜脈穿刺）、母體因素（子癇前期、自身免疫性疾?。?、外傷等，但臨床上大部分胎盤絨毛損傷的原因不明確[4]。

2臨床表現(xiàn)

胎母輸血綜合征可發(fā)生在妊娠的各個(gè)時(shí)期，大部分發(fā)生于妊娠晚期或產(chǎn)時(shí)。FMH臨床表現(xiàn)取決于出血的量和速度。慢性失血時(shí)，胎兒機(jī)體可出現(xiàn)代償，能激活造血系統(tǒng)，出現(xiàn)不同程度的胎兒貧血。當(dāng)失血量較多時(shí)，全身血液再分布，胎兒出現(xiàn)水腫、心臟增大和胎兒宮內(nèi)生長受限等表現(xiàn)。急性失血時(shí)，胎兒出現(xiàn)急性缺氧，表現(xiàn)為胎兒窘迫，胎動減少或消失，胎心監(jiān)護(hù)曲線異常，或死胎[1]。一項(xiàng)對120例產(chǎn)前及產(chǎn)后FMH輸血量超過50 ml的患者研究發(fā)現(xiàn)[5]，患者臨床表現(xiàn)有產(chǎn)時(shí)貧血（35.2%），胎動減少或消失（26.8%），胎死宮內(nèi)（12.5%）、胎兒窘迫（6.6%）、胎兒生長受限（3.3%）、胎兒水腫（7.5%）、其他還有出現(xiàn)正弦曲線、心房顫動以及母體輸血樣反應(yīng)。國內(nèi)外很多FMH的案例報(bào)道，也證實(shí)胎動減少是FMH患者最常見的臨床表現(xiàn)。此外FMH可引起高達(dá)12.5%的死胎，O'LEARY[6]等人分析了愛爾蘭一家婦產(chǎn)科醫(yī)院近25年各種原因?qū)е碌乃捞ゲ±?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中胎母輸血綜合征導(dǎo)致的死胎占4.1%（34/828），并發(fā)現(xiàn)女性胎兒發(fā)生率顯著高于男性胎兒[（OR） 2.33， 95% （CI）1.08-5.47，P=0.02），多胎妊娠發(fā)生胎母輸血綜合征死胎的發(fā)生率是單胎妊娠的6倍（OR 6.52， 95% CI1.67-18.50， P=0.005）。

FMH臨床表現(xiàn)不典型，大部分患者表現(xiàn)為胎動減少，可引起胎兒嚴(yán)重不良結(jié)局，因此當(dāng)孕婦出現(xiàn)胎動減少、胎心監(jiān)護(hù)異常尤其是正弦波時(shí)或B超發(fā)現(xiàn)胎兒水腫，排除遺傳相關(guān)疾病及免疫性水腫后，要警惕胎母輸血綜合征的發(fā)生，需結(jié)合臨床相關(guān)檢查手段，明確診斷，盡早干預(yù)，較低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

3 診斷方法

3.1紅細(xì)胞酸洗脫實(shí)驗(yàn)法簡稱KB試驗(yàn)，是目前應(yīng)用最普遍的實(shí)驗(yàn)室檢測方法。原理是：成人血紅蛋白比胎兒血紅蛋白抗酸能力更強(qiáng)，經(jīng)酸性緩沖液洗脫后，胎兒紅細(xì)胞被伊紅染色，通過計(jì)數(shù)紅染細(xì)胞可確定胎兒紅細(xì)胞的比例。KB實(shí)驗(yàn)陽性并不是FMH的特異性指標(biāo)，在一些其他疾病如遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)存在或特殊類型地中海貧血時(shí)，也會出現(xiàn)KB實(shí)驗(yàn)陽性[7]，因此FMH的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他輔助。

3.2檢測母血中甲胎蛋白（AFP）排除可引起AFP升高的疾病后，母血AFP值異常增高與胎盤屏障完整性收到破壞有關(guān)[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道正常孕婦血清中AFP，最高不超過300 μg/m1[9]。但FMH患者可高達(dá)1000 μg/m1以上，分娩后會逐漸下降至正常。此外，劉瑩[10]等研究發(fā)現(xiàn)母血中胎兒有核紅細(xì)胞（HbF）、甲胎蛋白（AFP）水平，在預(yù)測胎母輸血綜合征中具有良好的敏感性、特異性，兩者聯(lián)合檢測高于兩者單獨(dú)檢測，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

3.3胎兒大腦中動脈超聲檢查與胎兒貧血存在相關(guān)性，當(dāng)MCA-PSV≥1.5 MoM時(shí)提示胎兒中重度貧血[3]。M.SUETERS[11]等報(bào)道了兩例FMH的患者，MCA-PSV遠(yuǎn)高于正常值，隨后K-B實(shí)驗(yàn)證實(shí)為FMH，行緊急剖宮產(chǎn)終止妊娠，胎兒出生后嚴(yán)重貧血貌，緊急輸血后好轉(zhuǎn)。Chi-Yuan Liao[12]等報(bào)道的1例FMH患者，34周因“胎動減少入院”，入院后監(jiān)測胎心監(jiān)護(hù)提示正玄波，MCA-PSV>1.5 MoM，建議終止妊娠，但患者拒絕。后出現(xiàn)胎心變異消失，行緊急剖宮產(chǎn)，胎兒出生后死亡。所以當(dāng)胎兒已基本成熟，尤其是當(dāng)MCA-PSV>1.5 MoM時(shí)，應(yīng)立即終止妊娠。因此MCA-PSV可用于預(yù)測胎兒貧血、貧血嚴(yán)重程度及后續(xù)治療均有指導(dǎo)意義。且該項(xiàng)檢查為無創(chuàng)性操作，對母兒均無損傷，適合FMH的病情監(jiān)測及治療效果觀察。

3.4流式細(xì)胞儀是近年來采用的一種先進(jìn)的檢查方法 用特異性抗HbF抗體標(biāo)記，定量分析母血中胎兒紅細(xì)胞，可對每個(gè)細(xì)胞進(jìn)行快速的定量分析和分類，且有高度的可重復(fù)性。比KB試驗(yàn)更準(zhǔn)確更靈敏地計(jì)算出胎兒出血量。但需要專門的設(shè)備和技術(shù)人員，故臨床應(yīng)用受限

3.5熒光標(biāo)記技術(shù) 用預(yù)先熒光標(biāo)記的抗體與母血胎兒紅細(xì)胞表面特定抗原結(jié)合而鑒別胎兒紅細(xì)胞，準(zhǔn)確率比KB試驗(yàn)明顯提高，但費(fèi)用高，臨床應(yīng)用受限。

雖然FMH的診斷方法有很多種，但目前國內(nèi)外應(yīng)用較多的仍為K-B實(shí)驗(yàn)，孕期可通過孕婦血清中AFP的水平來預(yù)測FMH 的發(fā)生。一旦發(fā)現(xiàn)AFP異常增高，或出現(xiàn)胎動減少、監(jiān)護(hù)異常等臨床表現(xiàn)，立即行K-B檢查明確診斷，通過監(jiān)測胎兒大腦中動脈超聲評估胎兒失血程度及宮內(nèi)輸血時(shí)間，及治療效果的評估。

4 治療

治療方案取決于胎兒孕周及失血量。當(dāng)胎兒被確診為大量胎母輸血綜合時(shí)，產(chǎn)科醫(yī)生必須在立即終止妊娠還是宮內(nèi)輸血之間做出選擇。目前公認(rèn)的治療原則是，當(dāng)胎兒近足月或出生后生存能力較強(qiáng)時(shí)，應(yīng)首選終止妊娠。當(dāng)胎兒為遠(yuǎn)離足月兒，出生后存活幾率極低時(shí)，首選宮內(nèi)輸血，盡量延長孕周[13]。

4.1宮內(nèi)輸血治療 宮內(nèi)輸血是宮內(nèi)治療的唯一手段，可改善胎兒貧血及水腫狀況，適當(dāng)延長孕周。當(dāng)胎兒MCA-PSV≥1.5 MoM或胎兒Hb<0.65 MoM或Hct<30%，建議胎兒宮內(nèi)輸血（IUT）治療[14]，除非胎兒達(dá)到一定孕周，終止妊娠可獲得更好的妊娠結(jié)局時(shí)可立即終止妊娠，必要時(shí)可重復(fù)IUT。Lindenburg I [15]等人認(rèn)為，宮內(nèi)輸血是目前胎母輸血綜合征最成功的治療手段，可延長孕周，提高胎兒出生后存活率ChrystèleRubod[16]等人報(bào)道1例FMH患者，孕28周確診，2次IUT后，孕周延長10周，最終38周剖宮產(chǎn)分娩，出生后5 d及1月分別檢測神經(jīng)系統(tǒng)及顱腦超聲均未見明顯異常。但有文獻(xiàn)報(bào)道，宮內(nèi)輸血可引起腦損傷。Sifakis O等[17]報(bào)道的24周診斷為FMH患者，連續(xù)宮內(nèi)輸血8次，每次輸血后胎兒血紅蛋白上升值均明顯低于預(yù)期值，最終在27周出現(xiàn)缺血性腦損傷而胎死宮內(nèi)。Lindenburg等[18]經(jīng)過2～16年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)接受IUT治療的貧血兒童中總的神經(jīng)系統(tǒng)損害約占4.8%（14/291）。但目前相關(guān)報(bào)道較少，IUT和胎兒顱腦損傷的關(guān)系尚不明確，但胎兒宮內(nèi)輸血嚴(yán)重FMH的唯一治療手段，可明顯延長孕周，提高胎兒存活率，故宮內(nèi)輸血仍為宮內(nèi)治療的首選方案。

4.2終止妊娠及出生后輸血 目前關(guān)于何時(shí)終止妊娠國內(nèi)外無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為當(dāng)孕周<32周時(shí)，可考慮宮內(nèi)輸血，當(dāng)輸血后效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮促胎肺成熟后終止妊娠。當(dāng)>32周時(shí)，出生后新生兒生存能力較強(qiáng)，可首選終止妊娠[16]。出生后治療主要治療方法為輸血及補(bǔ)液支持治療，可改善胎兒貧血及呼吸循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥。顧富貴[19]等人曾治療過的一例FMH患者，因胎動減少入院，入院后胎心監(jiān)護(hù)提示正弦波，行緊急剖宮產(chǎn)終止妊娠，胎兒出生后嚴(yán)重貧血，予輸血治療后出院，隨訪2個(gè)月新生兒發(fā)育良好。M.SUETERS[11]等報(bào)道了兩例FMH的患者，孕婦均感胎動減少，大腦中動脈多普勒超聲均提示MCA-PSV遠(yuǎn)高于正常值，K-B實(shí)驗(yàn)診斷為大量FMH，行緊急剖宮產(chǎn)終止妊娠，胎兒出生后嚴(yán)重貧血貌，緊急輸血后好轉(zhuǎn)，隨訪發(fā)現(xiàn)兩新生兒均發(fā)育良好。

5結(jié)論

胎母輸血綜合征發(fā)病隱匿，臨床癥狀不典型，缺少特異性預(yù)測指標(biāo)，無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，胎兒可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至胎死宮內(nèi)。一旦孕婦出現(xiàn)胎動減少、監(jiān)護(hù)異常，需警惕FNH的發(fā)生。臨床上對于重度FMH，首選治療方案是宮內(nèi)輸血治療，但若胎兒已成熟，或終止妊娠后生存能力較強(qiáng)，可首選終止妊娠，出生后再行新生兒輸血治療糾正貧血。目前產(chǎn)科醫(yī)生對胎母輸血綜合征的妊娠仍較局限，需加強(qiáng)對胎母輸血綜合征的臨床研究，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，使圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率進(jìn)一步降低。

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收稿日期：2017-12-25；修回日期：2018-1-3

編輯/李樺