首發(fā)精神分裂癥前扣帶皮質谷氨酸代謝及T2信號變化的MRI研究*

精神分裂癥(Schizophrenia, SZ)是一種復雜的，病理學未知的破壞性腦功能障礙性疾病。研究顯示疾病存在多種生物學系統(tǒng)的改變，流行病學和組織學研究已證實氧化應激和炎癥反應參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[1,2],而谷氨酸(Glutamate，Glu)及谷氨酸復合物(Glutamate/Glutamine，Glx)是與氧化應激密切相關的代謝物[3]。氫質子磁共振波譜成像(1H-MRS)能定量評估活體腦組織神經遞質和代謝水平, 現已有足夠的證據提示SZ患者前扣帶皮質N-乙酰天冬氨酸(NAA)水平顯著降低，而Glu代謝異常尚無定論[4]。磁共振T2信號強度可根據組織內的游離水及結合水變化反映組織中炎癥、水腫、神經膠質增生等一系列病理改變。故本研究擬聯合1H-MRS及T2信號強度兩種技術手段，對首發(fā)SZ前扣帶皮質區(qū)(Anterior Cingulate Cortex, ACC )的Glu代謝水平及病理變化進行分析，旨在為臨床SZ的早期診斷提供新的影像學思路。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017年8月～2018年6月期間在蘇州市廣濟醫(yī)院精神科門診或住院的首次發(fā)作的精神分裂癥患者作為研究組。入組標準：未使用抗精神病藥物治療且首次就診的精神分裂癥患者，符合國際疾病分類第10版(ICD-10)的精神分裂癥診斷標準。排除神經系統(tǒng)及其他精神疾病和明確的器質性疾病。共入組25例患者，其中男14例，女11例；年齡平均(34.72±6.35)歲；受教育年限大學本科及以上7例，中專高中8例，初中6例，小學4例；入組時陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)陰性癥狀分(24.12±3.92)分，陽性癥狀分(23.97±3.94)分,一般病理分(34.72±3.85)分，總分(82.64±8.29)分。健康對照(對照組)為本院職工或家屬，軀體檢查和實驗室檢查結果均未發(fā)現異常，排除神經、精神疾病，無嚴重煙、酒等物質濫用情況；否認二系三代精神疾病史。共入組25名，其中男12名，女13名；年齡平均(32.46±7.01)歲；受教育年限大學本科及以上9例，中專高中6例，初中7例，小學3例。以上兩組均為右利手。兩組間性別、年齡、受教育年限方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，全部受試者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 掃描方式與序列 所有研究對象在檢查前靜坐休息30 min，并向其解釋檢查過程，以保證其在檢查過程中對檢查高度合作，并強調檢查時嚴格避免頭部移動。采用德國Siemens Skyra 3.0T磁共振超導型掃描儀和標準32通道頭線圈，定位于正中矢狀面，作平行于腦干長軸的冠狀斜切面掃描。掃描參數：(1)用于解剖結構定位的T1WI：采用FFE3D，射頻脈沖重復時間 (TR)=2 000 ms，回波時間 (TE)=5 ms，激勵次數 (Nex)=5，視野 (FOV)=220×220 mm，矩陣=512×512，反轉角(FA)=150°，層厚1.5 mm，無間隔。(2)MRS掃描參數：采用單體素點分辨空間選擇(Point Resolved Spatial Selection, PRESS)序列，選取側腦室體部以上層面半卵圓中心區(qū)前扣帶皮質為感興趣區(qū)，體素大小為2 cm×2 cm×2 cm， TR=1 700 ms， TE=30 ms，FA=90°。每次掃描前均經過嚴格的質量保證，以確保信號的穩(wěn)定性。機器自動勻場、水抑制及調諧。(3)用于測量信號的T2WI：采用快速自旋回波序列(FSE)，TR=4 500 ms，TE=94 ms，Nex=5，FOV=220×220 mm，矩陣=512×512，反轉角(FA)=90°，層厚2.0 mm，無間隔。

1.2.21H-MRS數據分析 原始數據經系統(tǒng)自帶軟件處理后轉換為波譜圖及數據來反映NAA、Glu、Glx和肌酸復合物(Cr)的相對水平，并以Cr為參照物，計算NAA/Cr、Glu /Cr、Glx /Cr。

1.2.3 ACC腦區(qū)T2信號強度分析 掃描結束后，分別由3名影像科醫(yī)師經過訓練后，盲法測量左、右側ACC的T2信號強度值，并在1周后重復測量,結果取平均值,以減少人為誤差,同時采用 Kappa 檢驗以檢測測量的一致性。具體測量部位為皮質區(qū), 測量面積為 0.2 cm2，在工作站上手動勾畫感興趣區(qū)(ROI)，計算機將自動給出ROI內的T2信號強度值。

2 結果

2.1 兩組前扣帶皮層1H-MRS谷氨酸代謝物水平比較 研究組前扣帶皮質NAA/Cr比值低于對照組(P<0.05)，研究組前扣帶皮質Glu/Cr、Glx/Cr比值高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組前額葉皮層1H-MRS各物質代謝物水平比較

2.2 研究組前額葉皮質谷氨酸代謝水平與PANSS評分的相關性分析 研究組前扣帶皮質Glu/Cr、Glx/ Cr比值與PANSS總分及陰性癥狀分、陽性癥狀分均無相關性(P>0.05)。見表2。

表2 研究組前額葉皮質谷氨酸代謝水平與PANSS評分的相關性分析(r)

2.3 兩組前扣帶皮層磁共振T2信號強度分析 研究組雙側前扣帶皮質T2信號強度高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組前扣帶皮質左右側T2信號強度的比較

3 討論

ACC作為邊緣系統(tǒng)的一部分，與皮層及皮層下結構廣泛連接，其功能多樣化，涉及到多種認知及情感處理過程，在精神分裂癥的神經生物學研究中備受關注。既往ACC腦區(qū)研究的代謝指標多以NAA、肌醇(mI)及膽堿(cho)等為主，對Glu代謝的研究報道仍較少，且結論尚未明確。Glu是中樞神經系統(tǒng)中含量最高、作用最廣泛的氨基酸，亦是人腦中最豐富的興奮性神經遞質，對神經活動的決策起關鍵作用[5]。Glu水平的改變高度提示神經元和神經膠質細胞的生理或病理變化[6]。Smesny S等[7]發(fā)現首發(fā)未用藥SZ患者ACC區(qū)域的Glu及Glx水平升高，與細胞能量和膜脂代謝有關。同時，Glu的高水平狀態(tài)亦在藥物治療后未緩解精神分裂癥患者中發(fā)現[8]，而慢性SZ患者的Glu水平則明顯降低[9]，提示Glu功能紊亂與患者的病程及藥物治療有關，或可成為臨床抗精神病藥物療效的一種新型評價指標。本研究結果顯示的SZ患者ACC腦區(qū)的Glu及Glx水平高于對照組，支持Smesny S等[7]的結果，提示首發(fā)SZ患者ACC腦區(qū)存在Glu神經遞質的紊亂。Glu濃度升高，可過度激活細胞突觸后膜中Glu受體，引起大量鈣離子內流，促發(fā)一系列酶聯反應，最終導致神經元興奮毒性凋亡，細胞功能衰竭、溶解和死亡[10]，推測Glu的高表達狀態(tài)或許也是結構影像學報道的SZ患者ACC腦區(qū)體積萎縮的一個重要原因。但也有研究并未發(fā)現首發(fā)SZ患者ACC腦區(qū)Glu水平有顯著性變化[11]，這可能與1H-MRS檢測時ACC的準確定位及疾病的復雜性有關。進一步的相關性分析顯示，Glu、Glx水平與PANSS評分之間并無關聯，與Kremen WS等[12]的研究結果保持一致，提示ACC腦區(qū)Glu代謝水平并不能反應患者精神癥狀的嚴重程度。

NAA是N-乙酰氨基丁酸的代謝產物，幾乎存在于所有的神經元，并參與其合成過程，一般神經變性及血管性疾病NAA水平降低。因此，NAA被認為是神經元完整性的標志物[13]。本研究顯示的SZ患者NAA水平低于對照組，與諸多研究報道基本一致[14，15]，反映該腦區(qū)的神經元完整性破壞，提示細胞/神經元水平結構的異常。另外NAA和Glu通過三羧酸循環(huán)進行生物學鏈接， NAA被認為是Glu的生物儲存器[7]。因此NAA水平的降低可能與Glu為維持高表達狀態(tài)而引起的NAA的過度消耗有關。

研究顯示某些病理改變可導致組織T2信號強度的變化，且相對T1信號的改變更為敏感，而其中最為重要的病理改變?yōu)榻M織中含水量的變化，比如組織囊性變或水腫，以及神經膠質增生[16]。本研究通過測量首發(fā)SZ患者ACC雙側T2信號值來探究其早期可能的病理學改變，結果顯示患者ACC兩側的磁共振T2信號強度均高于對照組，提示患者ACC腦區(qū)含水量升高。結合上述1H-MRS谷氨酸代謝異常，推測信號異常的原因可能是：首發(fā)SZ患者ACC腦區(qū)谷氨酸功能的亢進，引起細胞NAA水平的減低，神經元合成減少，完整性遭破壞以致細胞水腫、膠質增生、脫髓鞘及軸突消失。而這一病理改變或可反向損害谷氨酸神經遞質功能，這種相互反饋作用，引起疾病的癥狀及病理生理學改變的加重，最終導致ACC結構及功能的損害。

本研究初步揭示了首發(fā)SZ患者ACC腦區(qū)的谷氨酸代謝異常及病理變化規(guī)律，或可為臨床SZ的早期診斷提供新的思路。但本研究仍存在樣本量較小，且尚不清楚患者ACC腦區(qū)谷氨酸代謝水平及信號強度的轉化結局。因此今后的研究需要繼續(xù)擴大樣本量，對上述個體進行追蹤隨訪。