擴(kuò)散峰度成像對(duì)一氧化碳中毒不同臨床時(shí)期腦損傷的評(píng)估

張艷利，王天紅，谷有全，郭順林，雷軍強(qiáng)*，南江，王少彧，翟亞楠，王帥文

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，甘肅蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州 730000；3.西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司磁共振事業(yè)部，上海 200000；

一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒后最易損傷腦組織，且灰質(zhì)和白質(zhì)均可受累。中毒者可有急性期、遲發(fā)性腦?。╠elayed neuropsychiatric sequelae，DNS）期和慢性期3種不同的臨床時(shí)期，在不同臨床時(shí)期，腦組織受損的主要病理變化特點(diǎn)及 MRI表現(xiàn)各不相同[1]，而傳統(tǒng)MRI無法對(duì)其做出定量評(píng)價(jià)。擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是近年來逐漸應(yīng)用的一種新的擴(kuò)散成像技術(shù)，可以同時(shí)量化組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度、鑒別細(xì)胞毒性和血管源性水腫及定量白質(zhì)脫髓鞘程度[2]。因此，本研究應(yīng)用DKI定量評(píng)估CO中毒患者不同臨床時(shí)期腦損傷的特點(diǎn)及程度，探討DKI對(duì)CO中毒不同臨床時(shí)期腦損傷評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2015年10月－2017年4月臨床確診的CO中毒患者58例，男37例，女21例；年齡20~77歲，平均（48.5±8.9）歲。其中急性期26例，DNS期組17例，慢性期15例。急性期納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)國家診斷標(biāo)準(zhǔn)（GB87-88）診斷為急性CO中毒[3]；②急性中毒后7 d內(nèi)的患者。DNS期組納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往有CO中毒史，經(jīng)過2~60 d“假愈期”后，出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神后發(fā)癥狀[3]；②DNS發(fā)生后7 d內(nèi)。慢性期納入標(biāo)準(zhǔn)：①因CO中毒造成神經(jīng)功能損害達(dá)6個(gè)月以上；②病程中無DNS發(fā)生。以上3組采用共同排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦炎、腦外傷、腫瘤、腦血管病、代謝性腦病、癲癇、精神疾病等病史；②非CO的其他氣體中毒患者；③嬰幼兒。同時(shí)選取21名健康志愿者作為對(duì)照組，其中男12名，女9名；年齡24~73歲，平均（45.2±11.3）歲。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件編號(hào)：LDYYLL2018-114），并取得所有納入患者及志愿者知情同意，對(duì)其行MRI平掃、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及DKI掃描。

1.2 儀器與方法 采用 Siemens Magnetom Skyra 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)32通道顱腦專用線圈。頭顱常規(guī)MRI檢查包括T1WI、T2WI、T2WI-tirm、DWI，掃描參數(shù)：T1WI：TR 1670 ms，TE 11 ms，矩陣 320×182，視野（FOV）151 mm×230 mm；T2WI：TR 4600 ms，TE 106 ms，矩陣 320×320，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm；T2WI-tirm：TR 8000 ms，TE 92 ms，矩陣 256×168，F(xiàn)OV 175 mm×230 mm；DWI：TR 4500 ms，TE 102 ms，矩陣 192×192，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm。以上序列層厚5.0 mm，層間距6.5 mm。DKI采用自旋回波-平面回波（SE-EPI）序列進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)：TR 6000 ms，TE 96 ms，F(xiàn)OV 122 mm×122 mm，矩陣1440×1440，層厚2.3 mm，層間距3.0 mm，激勵(lì)次數(shù)1，在30個(gè)方向施加擴(kuò)散敏感梯度，b值取0、1000、2000 s/mm2。

1.3 圖像處理 通過 Functool軟件對(duì) DWI圖像及DKI原始圖像進(jìn)行分析處理，獲得表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖、各向異性分?jǐn)?shù)（FA）圖、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）圖、平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK）圖。參考MRI平掃圖像，由2名神經(jīng)影像診斷主治醫(yī)師選取感興趣區(qū)域（ROI）；通過結(jié)合前期研究結(jié)果[4-5]，最終選取蒼白球、半卵圓中心、胼胝體作為本研究的測(cè)量部位，不同ROI均取其能顯示的最大層面，每個(gè)ROI測(cè)量3次取平均值。3個(gè)部位ROI平均體素分布為90、400、100 mm3。所有ROI放置位置、體素大小盡可能保持一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22.0軟件。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)價(jià)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的資料以±s表示。采用單因素方差分析比較組間不同部位ADC值及DKI參數(shù)值的差異，組內(nèi)兩兩比較采用LSD法。分別對(duì)不同ROI的MK值、MD值及FA值與ADC值行Pearson相關(guān)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同 ROI參數(shù)值的變化 組間 DKI參數(shù)值比較見表 1；3例CO中毒不同臨床時(shí)期患者 MRI顯示，CO中毒急性期患者主要表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球區(qū)對(duì)稱性病灶，DWI示擴(kuò)散明顯受限，MK圖顯示病灶呈高信號(hào)，F(xiàn)A圖示病灶區(qū)信號(hào)變化不明顯；CO中毒遲發(fā)腦病期患者DWI圖示雙側(cè)半卵圓中心病灶，擴(kuò)散受限，MK圖呈高信號(hào)，F(xiàn)A圖示病灶區(qū)白質(zhì)纖維束較稀疏、信號(hào)有所減低；慢性期患者ADC圖示雙側(cè)半卵圓中心病灶，擴(kuò)散不受限，MK圖呈低信號(hào)，F(xiàn)A圖示病灶區(qū)白質(zhì)纖維明顯稀疏，信號(hào)明顯減低（圖1）。

表1 不同CO中毒期患者在大腦不同感興趣區(qū)ADC、MK、MD、FA值變化（±s）

表1 不同CO中毒期患者在大腦不同感興趣區(qū)ADC、MK、MD、FA值變化（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與急性期比較，#P<0.05；與DNS期比較，&P<0.05。ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；MD：平均擴(kuò)散系數(shù)；MK：平均擴(kuò)散峰度；FA：各向異性分?jǐn)?shù)

蒼白球半卵圓中心分組對(duì)照組急性期DNS期慢性期例數(shù)21 26 17 15 ADC值(×10-3 mm2/s)0.96±0.05 0.75±0.09*0.84±0.06#1.49±0.05*#&MD(×10-3 mm2/s)0.98±0.12 0.74±0.11*0.85±0.07#1.48±0.07*#&FA 0.26±0.03 0.24±0.06 0.23±0.03 0.19±0.04*#&MK 1.06±0.06 1.51±0.15*1.07±0.11*#0.15±0.11*#&ADC值(×10-3 mm2/s)0.87±0.03 0.88±0.01 0.66±0.11*#&0.90±0.05*#&MD(×10-3 mm2/s)0.88±0.06 0.86±0.05 0.67±0.09*#0.89±0.09*#&FA 0.42±0.03 0.39±0.04 0.25±0.03*#0.22±0.03*#&MK 1.12±0.06 1.22±0.06*1.59±0.08*#0.80±0.09*#&F值P值11.53<0.05 12.32<0.05 7.37<0.05 16.38<0.05 36.08<0.05 35.42<0.05 13.27<0.05 30.28<0.05分組對(duì)照組急性期DNS期慢性期例數(shù)21 26 17 15 ADC值（×10-3 mm2/s）1.14±0.05 0.87±0.10 0.78±0.03*#1.02±0.07*#&胼胝體MD（×10-3 mm2/s）1.13±0.08 0.88±0.08 0.80±0.05*#1.01±0.10*#&FA 0.90±0.03 0.74±0.05*0.43±0.04*0.42±0.03 MK 1.38±0.08 1.75±0.13*2.12±0.19*#0.94±0.05*#&F值P值38.58<0.05 40.21<0.05 52.92<0.05 27.59<0.05

圖1 3例不同臨床時(shí)期患者的DWI圖（a）、ADC圖（b）、MK圖（c）、MD圖（d）及FA圖（e）。A.女，55歲，急性CO中毒4 h；B.女，74歲，CO中毒后26 d因出現(xiàn)遲發(fā)腦病入院；C.男，52歲，CO中毒后7個(gè)月復(fù)查

2.2 蒼白球區(qū)參數(shù)值的變化 與對(duì)照組比較，蒼白球區(qū)的MK值在急性期最大（P<0.05），DNS期及慢性期時(shí)逐漸減低，慢性期低于對(duì)照組（P<0.05）；相反，MD值在急性期最小，DNS期及慢性期逐漸升高，慢性期高于對(duì)照組（P<0.05）；在不同臨床時(shí)期，與對(duì)照組比較，蒼白球區(qū)FA值均較低，且在慢性期最低（P<0.05）。蒼白球區(qū)急性期、慢性期MK、MD值與DNS期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 半卵圓中心和胼胝體區(qū)參數(shù)值的變化 與對(duì)照組比較，半卵圓中心和胼胝體區(qū)MK值在急性期和DNS期較高，慢性期較低，且均在DNS期增高最明顯（P<0.05）；相反，MD值在急性期及DNS期較低，且DNS期最低（P<0.05）；兩者的FA值在3個(gè)時(shí)期均進(jìn)行性減低，并低于對(duì)照組（P<0.05）。半卵圓中心、胼胝體區(qū)急性期、慢性期MK、MD值與DNS期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而 FA值與 DNS期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 ADC值與DKI參數(shù)值的相關(guān)性 在蒼白球、半卵圓中心及胼胝體，各期MD值與ADC值均呈明顯正相關(guān)（P<0.01）；MK值與ADC值在急性期蒼白球區(qū)、DNS期半卵圓中心及胼胝體區(qū)、慢性期蒼白球及半卵圓中心區(qū)呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。而FA值與ADC值的相關(guān)性較弱，兩者在DNS期的半卵圓中心、胼胝體呈正相關(guān)（P<0.01），而在慢性期的半卵圓中心呈負(fù)相關(guān)（P<0.01），見表2。

表2 不同CO中毒患者各部位ADC值與DKI參數(shù)值的相關(guān)性（r值）

3 討論

3.1 DKI的優(yōu)勢(shì)及主要參數(shù) DKI是傳統(tǒng)擴(kuò)散成像的衍生序列，其主要優(yōu)勢(shì)在于可以真實(shí)地反映水分子擴(kuò)散受限程度；并具有更多新的參數(shù)值，如MK、AK、RK，可以對(duì)組織微細(xì)結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行定量評(píng)價(jià)[6-9]。

MK、MD及FA值是DKI序列最主要的3個(gè)參數(shù)，MK可以反映組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度。ROI內(nèi)組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，MK值越大，是反映早期神經(jīng)系統(tǒng)病變微觀改變和破壞的高度敏感指標(biāo)[6]。MD值與水分子擴(kuò)散的受限程度成反比，擴(kuò)散越受限，MD值越小。DKI中的FA值相當(dāng)于DTI中的FA值，其取值范圍為0~1，0代表最大各向同性的擴(kuò)散，1代表最大各向異性的擴(kuò)散，腦白質(zhì)區(qū)FA值趨于1，當(dāng)發(fā)生髓鞘破壞時(shí)，F(xiàn)A值隨之減小。而DKI對(duì)FA、MD的計(jì)算方法較DWI、DTI更復(fù)雜[10-11]。

3.2 ROI的DKI參數(shù)值變化特點(diǎn)

3.2.1 不同時(shí)期MK值、MD值、FA值的變化特點(diǎn)在中毒急性期，蒼白球區(qū)最先出現(xiàn)MD值減低，印證了蒼白球是急性CO中毒最易受損部位的結(jié)論[1]。而在DNS期測(cè)量蒼白球區(qū)、急性期測(cè)量半卵圓中心及胼胝體區(qū)參數(shù)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MK值開始出現(xiàn)明顯變化時(shí)，MD值的變化并不明顯，表明MK值對(duì)此時(shí)腦損傷的評(píng)估比MD值更加敏感。另外，本研究發(fā)現(xiàn)在不同臨床時(shí)期，各ROI的FA值均呈進(jìn)行性減低，其中半卵圓中心減低更明顯，表明中毒引起的脫髓鞘是進(jìn)行性的，同時(shí)，半卵圓中心的白質(zhì)損傷是DNS期及慢性期的主要表現(xiàn)。

3.2.2 蒼白球區(qū)MK值、MD值、FA值的變化特點(diǎn)蒼白球區(qū)MK值在急性期升高，DNS期逐漸降低，但高于正常值，慢性期 MK值繼續(xù)減低并小于正常值，其原因可能是急性期織缺氧，腦內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物蓄積，組織微環(huán)境成分程度較前增高，非高斯分布水分子擴(kuò)散受限程度較前顯著而導(dǎo)致MK值升高；DNS期時(shí)，酸性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生趨于平衡，而血管源性水腫逐漸明顯，在兩者共同作用下，非高斯分布水分子擴(kuò)散受限程度總體較急性期降低，因而MK值降低但仍然高于正常值；慢性期蒼白球區(qū)神經(jīng)元由于長期缺氧缺血而發(fā)生明顯液化壞死，組織內(nèi)成分單一，MK值明顯減低并小于對(duì)照組。

與MK值相反，蒼白球區(qū)MD值在急性期明顯減低，表明在缺氧環(huán)境下，由于腦內(nèi) ATP迅速耗盡而導(dǎo)致鈉、鉀離子通道運(yùn)轉(zhuǎn)受阻，鈉、鉀離子蓄積于細(xì)胞內(nèi)并誘發(fā)腦細(xì)胞毒性水腫；在DNS期，由于細(xì)胞外水分子增加及血管源性水腫加重，蒼白球區(qū)出現(xiàn)再灌注而導(dǎo)致MD值升高；慢性期時(shí)，蒼白球多灶性壞死導(dǎo)致組織液化、細(xì)胞體積減小、細(xì)胞外間隙增大、細(xì)胞外水分子擴(kuò)散增大而致MD值升高，此時(shí)蒼白球區(qū)由原來的細(xì)胞毒性水腫轉(zhuǎn)向血管源性水腫。而蒼白球區(qū)FA值在急性期、DNS期無明顯減低，其原因可能是蒼白球的主要成分為灰質(zhì)核團(tuán)，灰質(zhì)為各向同性，F(xiàn)A值不是灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的敏感指標(biāo)，直至慢性期組織完全壞死囊變后，F(xiàn)A值才出現(xiàn)明顯減低。

3.2.3 半卵圓中心、胼胝體區(qū)MK值、MD值、FA值的變化特點(diǎn) 急性期至DNS期半卵圓中心、胼胝體區(qū)MK值呈進(jìn)行性升高，其原因可能是白質(zhì)區(qū)神經(jīng)纖維的進(jìn)行性脫髓鞘，其產(chǎn)物髓磷脂堿蛋白進(jìn)行性增多所致；慢性期時(shí)，神經(jīng)纖維液化壞死，組織成分減少而出現(xiàn)MK值減低。與蒼白球不同，半卵圓中心、胼胝體區(qū)MD值在DNS期時(shí)才出現(xiàn)明顯減低，表明此時(shí)細(xì)胞毒性水腫最嚴(yán)重，到慢性期時(shí) MD值出現(xiàn)升高，表明發(fā)生了血管源性水腫。既往研究結(jié)果顯示，CO中毒患者白質(zhì)區(qū) ADC值在早期處于正常水平，中毒23 d后開始進(jìn)行性下降，直到38 d后開始緩慢升高[12]，與本研究結(jié)果類似。Chen等[13]采用DWI觀察急性期（2周內(nèi)）、慢性期（>1年）的CO中毒患者和DNS期（2周至6個(gè)月）患者蒼白球及胼胝體體部的ADC值變化情況，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，3組患者在ROI的ADC值均有升高，其中蒼白球區(qū)慢性期升高最明顯，而在外周白質(zhì)，DNS期患者ADC值升高最明顯，其結(jié)果與本研究結(jié)果不同。另外，本研究發(fā)現(xiàn)在急性期，當(dāng)半卵圓中心及胼胝體區(qū) MK值出現(xiàn)明顯升高時(shí)，其 MD值并未出現(xiàn)明顯減低，提示在急性期細(xì)胞毒性水腫發(fā)生之前，組織微結(jié)構(gòu)成分已經(jīng)開始變得復(fù)雜，但尚不足以造成水分子的運(yùn)動(dòng)障礙。

既往研究采用DTI的FA值評(píng)估CO中毒后亞急性期預(yù)后不同患者半卵圓中心白質(zhì)損害情況，結(jié)果表明，長期慢性癥狀組（中毒后出現(xiàn)癥狀6周左右）及DNS期的平均FA值明顯低于健康對(duì)照組和短期急性癥狀組（中毒后2周），而對(duì)照組和短期急性癥狀組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14-15]。這與本研究結(jié)果一致，但不同的是，本研究納入的慢性期患者為中毒6個(gè)月以上的患者。另外，半卵圓中心FA值的減低較胼胝體區(qū)慢性期 FA值減低更明顯，表明在進(jìn)行性脫髓鞘過程中，半卵圓中心的損傷更嚴(yán)重。

3.2.4 DKI參數(shù)值與ADC值的相關(guān)性 由于本研究的對(duì)象為急性CO中毒患者，所得結(jié)果無法取得病理驗(yàn)證，因此將 DKI參數(shù)值與經(jīng)典擴(kuò)散序列 DWI的ACD值做相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在不同的ROI及中毒后的不同臨床時(shí)期，MD值與ADC值均呈高度正相關(guān)性；而MK值與ADC值呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，提示組織內(nèi)成分復(fù)雜程度越高，水分子自由運(yùn)動(dòng)能力越差。另外，F(xiàn)A值與ADC值在蒼白球區(qū)表現(xiàn)為不相關(guān)，可能原因?yàn)镕A值的變化反映脫髓鞘的程度，ADC值的改變則是細(xì)胞毒性水腫的量化指標(biāo)，而作為灰質(zhì)核團(tuán)的蒼白球區(qū)的主要病理變化是神經(jīng)元細(xì)胞水腫。在DNS期的半卵圓中心和胼胝體區(qū)，F(xiàn)A值與ADC值呈顯著正相關(guān)，表明在這一時(shí)期，以上2個(gè)部位的神經(jīng)元細(xì)胞毒性水腫與神經(jīng)纖維的脫髓鞘是同時(shí)發(fā)生的。

總之，CO中毒急性期主要造成蒼白球區(qū)損傷，表現(xiàn)為受損區(qū)組織成分混雜、細(xì)胞毒性水腫，引起 MK值升高，MD值減低；在DNS期，半卵圓中心及胼胝體受損明顯，同時(shí)引起MK、MD及FA值的變化，其中MK值變化最敏感；在慢性期，蒼白球區(qū)、半卵圓中心發(fā)生血管源性水腫、組織成分單一，白質(zhì)纖維明顯破壞，F(xiàn)A值出現(xiàn)明顯減低。本研究的不足之處在于：①研究內(nèi)容并非同一患者不同臨床時(shí)期的動(dòng)態(tài)評(píng)估；②未將DKI參數(shù)值與患者神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行相關(guān)性分析。這部分內(nèi)容將在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討。

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