不同方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化及其臨床意義

譚晶波* 宋艷利 程 林 張宏偉

（大連市第三人民醫(yī)院乳腺外科，遼寧 大連 116033）

乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。因經(jīng)濟(jì)、文化等因素影響，很大一部分女性就醫(yī)時(shí)已處于局部晚期。NCT因可降低腫瘤的臨床分期、減小原發(fā)灶及微小轉(zhuǎn)移灶、了解藥物敏感性，提高綜合療效等因素而應(yīng)用于乳腺癌。Ki-67、HER-2的表達(dá)被認(rèn)為與細(xì)胞增殖有關(guān)。本文通過(guò)分析123例局部晚期乳腺癌患者的臨床資料，探討Ki-67、HER-2與不同方案NCT的療效關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年1月至2016年4月于我院治療的123例Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者?；熐敖?jīng)粗針穿刺取得病理和免疫組化結(jié)果。病理分型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌98例，浸潤(rùn)性小葉癌19例，其他特殊類(lèi)型乳腺癌6例；入組患者中位年齡為46歲（28～68歲）；ECOG評(píng)分為0～2分。123例患者均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；NCT前未進(jìn)行抗腫瘤治療；無(wú)器官移植或重要臟器功能障礙病史。

1.2 NCT方案及手術(shù)方式：59例患者采用ET方案：表柔比星75 mg/m2，d1靜脈滴注；多西他賽75 mg/m2，d1靜脈滴注。64例患者采用CE續(xù)貫T方案：CTX：500 mg/m2，d1靜脈滴注；表柔比星75 mg/m2，d1靜脈滴注；四周期后序貫多西他賽100 mg/m2，d1靜脈滴注。每21 d重復(fù)1次，共經(jīng)4～8個(gè)周期化療后手術(shù)，若術(shù)前已完成所有周期化療，則術(shù)后不再給予化療?；颊咴贜CT結(jié)束后2周內(nèi)接受手術(shù)治療，其中90例患者接受改良根治術(shù)，33例患者接受保乳術(shù)。

1.3 免疫組化判定判定標(biāo)準(zhǔn)：化療前粗針穿刺活檢標(biāo)本由本院病理科采用全自動(dòng)免疫組化機(jī)進(jìn)行檢測(cè)。HER2判定標(biāo)準(zhǔn)：IHC 3+為陽(yáng)性，0～1+為陰性，2+進(jìn)行FISH檢測(cè)，F(xiàn)ISH基因拷貝數(shù)擴(kuò)增＞2.2被認(rèn)定為陽(yáng)性。Ki67判定：陽(yáng)性細(xì)胞指細(xì)胞核染色為淡黃至棕黃色，于400倍光鏡下檢查，隨機(jī)選擇10個(gè)視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞，計(jì)算Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的比例。本研究定義Ki67 指數(shù)＜20%為低表達(dá)，Ki67指數(shù)≥20%為高表達(dá)。pCR定義：術(shù)后乳腺組織中未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性癌細(xì)胞，或僅殘存原位癌成分，且腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)病變完全消失。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ET方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與療效關(guān)系：ET方案新輔助化療前Ki-67的高表達(dá)率為66.10%（39/59），低表達(dá)率為33.90%（20/59）；化療后Ki-67的高表達(dá)率為15.25%（9/59），低表達(dá)率為84.75%（50/59），ET方案新輔助化療可顯著降低Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)率（P＜0.05）。Ki-67高表達(dá)組pCR率17.95%（7/39）優(yōu)于Ki-67低表達(dá)組 0%（0/20）；化療前HER-2陽(yáng)性表達(dá)率為44.07%（26/59），化療后陽(yáng)性表達(dá)率為35.60%（21/59），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 ET方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與化療療效的關(guān)系

2.2 CE序貫T方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與療效關(guān)系：CE續(xù)貫T方案新輔助化療前Ki-67的高表達(dá)率為60.94%（39/64），低表達(dá)率為39.06%（25/64）；化療后Ki-67的高表達(dá)率為12.50%（8/64），低表達(dá)率為87.50%（56/64），CE續(xù)貫T方案新輔助化療可顯著降低Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)率（P＜0.05）。Ki-67高表達(dá)組pCR率15.38%（6/39）優(yōu)于Ki-67低表達(dá)組0%（0/25）；化療前HER-2陽(yáng)性表達(dá)率為43.75%（28/64），化療后陽(yáng)性表達(dá)率為37.5%（24/64）。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 CE續(xù)貫T方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與療效的關(guān)系

2.3 ET方案與CE續(xù)貫T方案毒性及療效比較：ET方案及CE序貫T方案主要不良反應(yīng)是骨髓抑制及惡心嘔吐兩方面，且ET方案強(qiáng)于CE續(xù)貫T方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在療效方面二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肝功能異常多為輕度，腎毒性、心臟毒性和神經(jīng)毒性不明顯。經(jīng)地塞米松口服預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)后二者均無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。無(wú)治療相關(guān)死亡病例發(fā)生。見(jiàn)表3。

表3 ET方案與CE續(xù)貫T方案毒性及療效比較

2.4 Ki67下降組pCR率比較：123例患者化療后Ki-67表達(dá)下降率達(dá)78.20%，下降組pCR率21.31% (13/61) 優(yōu)于未下降組 0% (0/17) ；見(jiàn)表4。

表4 Ki67下降組pCR率比較

3 討 論

目前認(rèn)為乳腺癌是一全身性疾病，乳腺癌確診時(shí)5%～15%已有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，50%～60%可能潛在微小轉(zhuǎn)移[1]。NSABPB-18研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后達(dá)到pCR的患者比未達(dá)pCR的患者具有更高的OS和DFS率[2]，因此新輔助化療后達(dá)到pCR被認(rèn)為是評(píng)價(jià)患者預(yù)后的重要的指標(biāo)。目前乳腺癌一線治療最常用蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)藥物。研究表明，含有蒽環(huán)類(lèi)藥物的方案對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者的pCR率可達(dá)3.5%～7.1%，蒽環(huán)類(lèi)基礎(chǔ)上加紫杉醇類(lèi)能提高率pCR6%～16%[3]。本研究提示無(wú)論ET方案還是CE序貫T方案pCR率與此相一致，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩種方案的毒性主要集中在骨髓抑制及惡心嘔吐，但ET方案強(qiáng)于CE續(xù)貫T方案。故續(xù)貫方案較ET方案耐受性更好，易于被患者接受。

Ki67是一種細(xì)胞核內(nèi)分裂增殖相關(guān)蛋白，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)機(jī)制以及細(xì)胞凋亡有密切聯(lián)系。在細(xì)胞周期S、G1、G2、M期均有表達(dá)，G0期缺如，其半衰期短暫，常作為腫瘤細(xì)胞增殖活性的可靠標(biāo)記[4]。Klintman 等[5]研究證實(shí)Ki-67的表達(dá)陽(yáng)性率隨臨床分期升高而升高，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞增殖活性越強(qiáng)、惡性程度越高?；瘜W(xué)藥物是通過(guò)干擾細(xì)胞增殖起作用的，生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)越高的腫瘤細(xì)胞化療越敏感。本研究表明，Ki-67高表達(dá)組患者經(jīng)新輔助化療pCR率高，對(duì)化療更敏感。新輔助化療后Ki67下降組出現(xiàn)更高的pCR率。衛(wèi)燕等回顧分析143例新輔助化療乳腺癌臨床資料，以Ki67表達(dá)水平＞25%為高表達(dá)，觀察到其與病理緩解之間有線性趨勢(shì)[6]。

HER-2是屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族的一員，是維持正常細(xì)胞調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖和分化的重要介質(zhì)，其激活后具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，與乳腺癌等多種腫瘤發(fā)生發(fā)展、藥物抵抗等密切相關(guān)，其過(guò)度表達(dá)預(yù)示乳腺癌預(yù)后不良。本研究經(jīng)新輔助化療后HER-2與療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與Bao H等研究結(jié)果一致。提示對(duì)HER-2陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者，應(yīng)及早聯(lián)合曲妥珠單抗分子靶向治療是至關(guān)重要。Perou等證實(shí)靶向治療聯(lián)合化療可降低HER-2陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[7]。但劉釗等研究認(rèn)為Her-2陽(yáng)性是預(yù)測(cè)pCR的獨(dú)立變量[8]。本研究因病例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步研究。

本研究通過(guò)觀察經(jīng)ET方案及CE續(xù)貫T方案進(jìn)行新輔助化療的123例乳腺癌患者，化療前后Ki-67、HER-2變化，發(fā)現(xiàn)Ki67高表達(dá)者療效明顯強(qiáng)于低表達(dá)者，Ki67下降組伴隨著高pCR率。但HER-2新輔助化療前后無(wú)明顯變化，則強(qiáng)調(diào)了靶向治療的重要性。ET方案雖與CE續(xù)貫T方案具有相同的療效，但其不良反應(yīng)明顯強(qiáng)于后者，故后者具有更好的臨床耐受性。目前關(guān)于Ki67、Her-2預(yù)測(cè)價(jià)值意見(jiàn)不一，由于本組例數(shù)有限，還需要更多病例及更有效的方法進(jìn)行驗(yàn)證。

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