寧波正常孕婦妊娠期甲狀腺功能參考值范圍探討與應用

蔡海瑞　舒立波　李冬梅

[摘要] 目的 探討寧波地區(qū)女性妊娠后各期甲狀腺功能特異性血清檢測指標的正常參考值范圍，比較本文建立的參考值范圍與ATA推薦2017指南參考值范圍對孕期甲狀腺功能異常檢出的差異。 方法 選取2017年1～10月本院產科門診例行產檢的單胎健康妊娠婦女 841 例作為研究組，同期孕前檢查的172 例非妊娠期婦女作為對照組，根據美國國家臨床生化研究院（NACB）指南的推薦，電化學發(fā)光法測定受試者血清中TSH、FT4、FT3、TT3、TT4、抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg Ab）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平。 結果 妊娠早期（T1）血清中甲狀腺各指標中位數及95%參考范圍FT3為3.03（2.30～3.91）pg/mL，FT4為0.75（0.51～1.12）ng/dL，TT3為1.25（0.82～1.89）ng/mL，TT4為8.62（5.41～12.36）μg/dL，TSH為1.68（0.17～4.09）mIU/L，妊娠中期（T2）血清中甲狀腺各指標中位數及95%參考范圍FT3 為2.94（2.30～3.52）pg/mL，FT4為0.69（0.49～1.02）ng/dL，TT3為1.30（0.89～1.87）ng/mL，TT4為8.79（5.22～12.54）μg/dL，TSH為1.99（0.14～4.80）mIU/L，妊娠晚期（T3）血清中甲狀腺各指標中位數及95%參考范圍 FT3為 2.68（2.10～3.34）pg/mL，FT4：為0.44（0.24～0.87）ng/dL，TT3為1.14（0.75～1.55）ng/mL，TT4為7.94（4.56～11.54）μg/dL，TSH為2.58（0.46～4.46）mIU/L。血清結合球蛋白抗體（TgAb）及血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）整個孕期變化比較，差異無統(tǒng)計學意義，ATA推薦標準與本研究新建立的標準，對1330例產檢的孕婦進行篩查，甲狀腺功能異常檢出例數與（檢出率）分別為：亞臨床甲狀腺功能減退68（5.1%）&74（5.6%），甲狀腺功能減退13（0.9%）&23（1.7%），亞臨床甲狀腺功能亢進癥11（0.8%）&14（1.0%），甲狀腺功能亢進癥5（0.4%）& 5（0.4%），低甲狀腺素血癥79（5.9%）&72（5.4%）。 結論 ①正常妊娠女性甲狀腺功能指標隨孕周增加變化，TSH值表現為早孕期降低，中孕期回升，到孕晚期升到最高的變化趨勢，FT4、FT3則表現為孕早期升高，中孕期降低至孕晚期最低；②本研究得出的參考值范圍對于甲狀腺功能異常的檢出率與ATA指南的參考值范圍有出入；③寧波地區(qū)妊娠婦女的血清甲狀腺激素水平具備地域上的特異性，制定本地區(qū)的妊娠期特異參考值范圍很有必要。

[關鍵詞] 妊娠；參考范圍；促甲狀腺激素；甲狀腺素

[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）09-0056-06

Discussion and application of reference value range of thyroid function during pregnancy in normal pregnant women in Ningbo

CAI Hairui SHU Libo LI Dongmei CHEN An'er

Department of Obstetrics， Ningbo Women and Children's Hospital， Ningbo 315010， China

[Abstract] Objective To investigate the normal reference value range of thyroid function-specific serum testing indices in each stage of pregnancy in Ningbo women， and to compare the difference between the reference range established in this article and the reference range recommended by ATA in 2017 guidelines for detecting thyroid dysfunction during pregnancy. Methods A total of 841 healthy pregnant women with single birth who were given antenatal care in the outpatient clinic of obstetrics in our hospital were selected as the research group from January 2017 to October 2017. The 172 non-pregnant women who were given antenatal care during the same period were selected as the control group. According to the recommendations from the guidelines of the National Association of Clinical Biochemistry（NACB）， the levels of TSH， FT4， FT3， TT3， TT4， anti-thyroglobulin antibody （Tg Ab） and anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb） were measured by electrochemiluminescence in the serum of the subjects. Results The median thyroid indices in the serum in the first stage of pregnancy （T1） and the 95% reference range of FT3 were 3.03（2.30-3.91）pg/mL， FT4 was 0.75 （0.51-1.12）ng/dL， TT3 was 1.25（0.82-1.89）ng/mL， TT4 was 8.62 （5.41-12.36） μg/dL， TSH was 1.68 （0.17-4.09）mIU/L. The median thyroid indices in the serum in the second stage of pregnancy （T2） and the 95% reference range of FT3 were 2.94（2.30-3.52） pg/mL， FT4 was 0.69（0.49-1.02） ng/dL， TT3 was 1.30 （0.89-1.87）ng/mL， TT4 was 8.79（5.22-12.54）μg/dL， and TSH was 1.99（0.14-4.80）mIU/L. The median thyroid indices in the serum in the third stage of pregnancy（T3） and the 95% reference range of FT3 were 2.68（2.10-3.34） pg/mL， FT4 was 0.44 （0.24-0.87）ng/dL， TT3 was 1.14（0.75-1.55）ng/mL， TT4 was 7.94（4.56-11.54）μg/dL， and TSH was 2.58 （0.46-4.46）mIU/L. There was no statistical significance in the changes of serum-binding globulin antibody （TgAb） and serum anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb） during the entire pregnancy. According to the ATA recommended standards and the newly established standards of this study，1330 pregnant women were given screening. The number of cases of detected thyroid dysfunction（detection rate） were： subclinical hypothyroidism in 68 cases （5.1%） & 74 （5.6%）， hypothyroidism in 13 cases （0.9%） & 23（1.7%），subclinical hyperthyroidism in 11 cases（0.8%） & 14（1.0%）， hyperthyroidism in 5 cases （0.4%） & 5（0.4%）， and hypothyroxinemia in 79 cases（5.9%） & 72（5.4%）. Conclusion ①The index of thyroid function in normal pregnant women changes with gestational age. The TSH value shows the trend of decreasing in early pregnancy， rising in middLe pregnancy and then rising to the highest in late pregnancy. FT4 and FT3 showed an increase in early pregnancy， lower in middLe pregnancy and lowest in late pregnancy.②The reference value range of this study is different from the reference value range in ATA guidelines for the detection rate of thyroid dysfunction. ③The level of serum thyroid hormone in pregnant women in Ningbo is geographically specific. It is necessary to develop a range of specific reference values for pregnancy in this region.

[Key words] Pregnancy； Reference range； Thyroid stimulating hormone； Thyroxine

妊娠期婦女是甲狀腺疾病的高發(fā)人群，妊娠期甲狀腺疾病導致妊娠婦女子代神經智力發(fā)育障礙，2017年美國甲狀腺學會（American thyroid association，ATA），歐洲甲狀腺學會，美國婦產科醫(yī)師學會以及美國母胎醫(yī)學會共同發(fā)布的《2017年妊娠期及產后甲狀腺疾病診治指南》（簡稱2017指南），指出設定妊娠期特異的甲狀腺功能參考值范圍仍是一個熱點問題，目前我國缺乏針對性強的妊娠期甲狀腺功能參考值范圍，本研究對妊娠早、中、晚期孕婦甲狀腺功能進行檢測，建立寧波地區(qū)的妊娠期孕周特異的甲狀腺功能參考值范圍。并將該參考值范圍與非妊娠期女性甲狀腺功能指標及2017指南推薦的甲狀腺參考值范圍進行比較，為寧波地區(qū)女性妊娠期甲狀腺疾病的篩查及治療提供臨床參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1～11月本院產科門診例行產檢的單胎健康孕婦共841例為研究組，其中早孕組（T1）[n=232，20～39歲，平均（26.37±3.07）歲]、中孕組（T2）[n=224，21～41歲，平均（25.54±3.25）歲]及晚孕組（T3）[n=385，20～39歲，平均（26.25±3.77）歲]；同期正常體檢的健康非妊娠婦女[n=163，22～39歲，平均（25.80±3.11）歲]作為對照組，各組年齡差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。其中妊娠孕周1～12周末為T1組，13～27周末為T2組，28～40周為T3組，本研究采用美國生化研究院（National academy of clinical biochemistry，NACB）要求的標準對研究對象進行篩選。早孕組（T1）、中孕組（T2）及晚孕組（T3）組入選標準：①家族內無甲狀腺疾病病史、本人無甲狀腺疾病的既往史及其他類似的免疫性疾??；②參入受試組時無服用影響甲狀腺功能的藥物（雌激素除外）史；③甲狀腺觸診及B超檢查無甲狀腺腫大；④排除孕期影響甲狀腺功能的其他疾病突妊娠劇吐、滋養(yǎng)層細胞疾病及子癇前期等；⑤僅限于單胎妊娠；⑥甲狀腺相關抗體（過氧化物酶抗體（TPOAb），球蛋白抗體（TgAb）及促甲狀腺激素受體抗體（TRAb））均陰性。

對照組入選標準：①無不孕病史；②月經周期規(guī)律；③家族內無甲狀腺疾病、本人無甲狀腺疾病相關病史，及其他類似的免疫性疾??；④參入受試組時無服用影響甲狀腺功能的藥物；⑤體格檢查觸診及B超檢查無甲狀腺腫大及異常結節(jié)；⑥甲狀腺相關抗體（TPOAb、TgAb及TRAb）陰性。所有研究對象均知情同意參與研究并簽署同意書。

1.2 方法

所有受試婦女采血前1 d正常飲食，禁食8 h以上（夜間零點～次日8點），清晨空腹促凝管采集靜脈血5 mL，保存于零下70℃冰箱進行集中檢測。用美國羅氏診斷產品有限公司（Roche，Cobas6000-e601）生產的檢測試劑，電化學發(fā)光法分別檢測如下指標：血清游離碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、血清三碘甲狀原氨酸（total triiodothyronine，FT3）游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、甲狀腺素（total thyroxine，FT4）促甲狀腺激素（thy-roid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，各組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），FT3、TT3、FT4、TT4、TSH、TPOAb、TgAb以中位數表示，各采用非參數檢驗（Kruskal-Wallis H檢驗）檢驗各組間差異。以P2.5作為參考下限、P97.5作為參考上限表示血清中FT3、TT3、FT4、TT4、TSH、TgAb、TPOAb 95%可信區(qū)間，得出妊娠期女性血清特異性FT3、TT3、FT4、TT4、TSH、TgAb、TPOAb的參考范圍。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 T1組、T2組、T3組的TSH、TgAb、TPOAb指標比較

（1）T1組、T2組、T3組TSH水平下限及上限均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005）；T2組及T3組TSH水平與T1組相比增高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）；T3組TSH水平較T2組增高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004）。（2）血清TgAb水平T1與T2，T3相比無統(tǒng)計學差異（P=0.22，P=0.35），T2，T3相比無統(tǒng)計學差異（P=0.09）妊娠期各組（T1，T2，T3）與對照組相比，均沒有統(tǒng)計學差異（P=0.170，0.054，0.420），TPOAb水平T1與T2，T3相比無統(tǒng)計學差異（P=0.19，P=0.57），T2，T3相比無統(tǒng)計學差異（P=0.11），妊娠期各組（T1，T2，T3）與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.18，P=0.06，P=0.25）。見表1。

2.2 T1組、T2組、T3組血清FT3，TT3，FT4，TT4比較

2.2.1 T1組、T2組、T3組FT3水平與對照組比較 上限和下限均低于對照組。T1組FT3水平與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.061）；T2組FT3水平比對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004）；T3組FT3水平比對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007）；T2組及T3組FT3水平比T1組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.033，P=0.004）；T3組FT3水平與T2組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.177）。見表2。

2.2.2 妊娠T1、T2 和T3組的FT4上限及下限比較 妊娠T1、T2和T3組的FT4上限及下限均低于對照組。T1組FT4水平與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006）；T2組FT4水平與對照組相比降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.032）；T3組FT4與對照組相比降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）；T2組FT4水平比T1組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.017）；T3組FT4水平比T1組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.037）；T3組FT4水平比T2組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01）。見表2。

2.2.3 妊娠T1、T3組TT3水平與對照組比較 其上限和下限均低于對照組，但T1、T2組TT3對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.088，P=0.135），T3組TT3水平比對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007），T2組及T3組TT3水平比T1組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.033，P=0.004）；T3組TT3水平比T2組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.031）。見表2。

2.2.4 妊娠T1，T2和T3組的TT4上限及下限比較 妊娠T1，T2和T3組的TT4上限及下限均低于對照組。T1組TT4水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.066）；T2組TT4水平與對照組相比降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.023）；T3組與對照組相比降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007）；T2組TT4水平與T1組相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.077）；T3組TT4水平比T1組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.019）；T3組TT4水平比T2組降低，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.08）。見表2。

2.3 兩種標準對甲狀腺功能異常的檢測結果比較

對亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退、亞臨床家長選功能亢進的檢出率上升，甲狀腺功能亢進的檢出率無變化，低甲狀腺素血癥的檢出率下降。見表3。

3 討論

寧波地區(qū)地處東南沿海，當地居民日常飲食1/2以上是海產品，甲狀腺疾病是本地居民的常見多發(fā)疾病，在妊娠期，甲狀腺激素對維持孕婦代謝平衡，促進胎兒生長發(fā)育有重要意義[1]，孕早期因胎兒自身甲狀腺未發(fā)育而無甲狀腺激素分泌，母體甲狀腺素通過胎盤維持胎兒生長發(fā)育，故甲狀腺功能異常與流產、早產甚至胎兒畸形密切相關[2，3]。有研究發(fā)現，TPOAb陽性與孕中期的難免流產及孕晚期早產、低出生體重兒增加的風險相關，但與流產及早產孕周無關，與其他病理產科如高血壓、胎盤早剝、胎膜早破，難產、新生兒ICU入住率無明確相關性[4]，但是Liang-Miao Chen等[5]研究發(fā)現TPOAb、TgAb陽性與胎膜早破及低出生體重兒相關，故本文將正常妊娠期女性甲狀腺功能及其抗體進行統(tǒng)計分析，得出正常妊娠女性正常的甲狀腺抗體參考值范圍，為后期研究打下基礎。

妊娠甲狀腺激素的分泌、合成、功能因體內激素的波動受到不同程度的影響[6]，由于檢測條件、孕婦本身碘營養(yǎng)狀態(tài)、種族的差異，不同的國家、甚至同一國家的不同地區(qū)所建立的甲狀腺激素特異性指標的參考值范圍也差別較大[7]。2017年美國《妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南》中再次推薦建立不同人群不同妊娠時期TSH的參考值范圍[8]。本研究結果表明，妊娠后各期甲狀腺功能指標均有較大變化。在妊娠早期表現出TSH隨HCG上升而下降。在妊娠中晚期，妊娠期婦女的血清TSH水平升高，在整個孕期，TS的變化是先降低而后升高的趨勢。在妊娠早期血清TSH水平較妊娠中、晚期降低，妊娠中晚期TSH上限均超過4.0 mIU/l，2017年ATA（美國甲狀腺協(xié)會）再次將妊娠早期特異性TSH正常參考范圍上限調整為4.0 mIU/L[8]，與本研究得出的4.09 mIU/L相差0.09 mIU/L，造成這種差別性可能的原因有：種族、生活的地區(qū)地區(qū)（沿海地帶和內陸地區(qū)）、生活習慣及實驗室條件等[9]。

本研究發(fā)現，女性妊娠早期血清FT3水平與非妊娠期相比降低，到妊娠中、晚期后血清FT3水平持續(xù)在一個狀態(tài)，血清FT4在妊娠早期持續(xù)升高，明顯高于非妊娠期，但到妊娠中、晚期后FT4呈下降趨勢。本研究顯示FT4濃度在妊娠中、晚期下降明顯，與許詩瑁等[10]研究結果基本一致。本研究的結果顯示，妊娠期婦女血清中TPOAb和TgAb值妊娠各期無明顯差異，與目前我院使用的正常非妊娠婦女得參考值基本范圍一致，但是正常妊娠結局的孕婦甲狀腺自身抗體陽性與否在孕期表現需后續(xù)進一步研究。目前臨床上普遍采用電化學免疫方法間接測定FT4值，該間接法受反應溫度、緩沖液成分、甲狀腺素抗體濃度以及結合力等因素的影響；另外，不同檢測試劑之間所測得的FT4值也會存在差異。由于TT4在妊娠7周開始逐漸增加，妊娠16周趨于平穩(wěn)，2017指南推薦采用將非妊娠狀態(tài)TT4參考值增加50%作為妊娠期參考值上限[7]，從本研究結果來看，TT4在各期基本符合上述規(guī)律。

TPOAb作為一種自身抗體，是診斷自身免疫性甲狀腺疾病的敏感指標，女性因妊娠期各系統(tǒng)特殊的生理代謝狀態(tài)[11]，更易誘發(fā)甲狀腺自身抗體出現，研究表明其可損傷甲狀腺濾泡細胞，影響濾泡細胞合成甲狀腺激素，進一步導致甲狀腺功能紊亂[12]，所以TPOAb陽性是妊娠中期發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退的危險因素[13]。胎兒的生長發(fā)育隨著孕周增加，對甲狀腺激素的需求不斷增加，已經受損的甲狀腺不能合成滿足胎兒生長發(fā)育及母體生理代謝所需的甲狀腺素，臨床上表現為甲狀腺功能減退癥或者亞臨床甲狀腺功能減退癥[14]。有研究認為，孕早期篩查TPOAb陽性，與妊娠晚期甲狀腺功能異常的發(fā)生，及孕期不良的妊娠事件和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風險相關[15]，本研究發(fā)現，甲狀腺自身抗體TPOAb及TgAb隨孕周增加其變化無統(tǒng)計學意義，本研究的不足之處在于缺乏對自身抗體陽性，甲狀腺功能正常的孕婦圍產期結局的隨防，故尚不能判斷抗體陽性是否影響妊娠結局，也是下一步研究的重點。

本文研究得出的甲狀腺參考值范圍對甲狀腺功能異常的檢出率與2017指南推薦的參考范圍相比，亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進的檢出率上升，甲狀腺功能亢進的檢出率無變化，低甲狀腺素血癥的檢出率下降，對于孕婦來說，妊娠期甲狀腺功能減退或亢進對母兒均有危害并可能導致不良妊娠結局[16]，在本研究得出的參考值范圍與ATA推薦的范圍相比，對甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退的檢出率上升，故相比而言，沒有造成漏診，因臨床中常見的甲狀腺因檢驗標本有限，需進一步擴大檢驗樣本量，及后續(xù)跟蹤隨防至產后方能比較二者對甲狀腺功能異常監(jiān)測的靈敏度和特異度。也有研究認為，在低危人群里，從經濟-效應模式的角度出發(fā)，孕早期篩查甲狀腺功能及抗體不能增加孕晚期妊娠獲益[15]，在本研究中，高危人群一般是本地長住、及大部分以海產品為食材的居民，對于流動人口及外來人口但保持原有生活習慣的人群來說，是否常規(guī)孕早期篩查甲狀腺功能需進一步商榷[17，18]。

隨著國家二胎政策的開放，高齡孕婦增加，妊娠合并癥如糖尿病、高血壓、高脂血癥等增加，孕婦年齡、體內生殖激素及其他激素的改變等都會影響孕期甲狀腺功能[19]，作為地方常見病，寧波地區(qū)妊娠婦女甲狀腺功能篩查尤為重要[20]，本研究得出的參考值范圍與非妊娠時期具有較大差異，需進一步行薈萃分析研究其與其他地區(qū)妊娠婦女甲狀腺功能參考值的差別，建立適應每個地區(qū)的妊娠婦女特異性甲狀腺功能參考值范圍，高效正確篩查孕婦的甲狀腺功能異常，對預防甲狀腺功能減退或者亞臨床甲狀腺功能減退對母胎不良影響有積極意義。

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（收稿日期：2017-11-13）