唑來磷酸預防肺癌擴散的初步臨床研究

卞來蘭，黃建戈，歷風元

肺癌是臨床上較為常見的一種惡性腫瘤，且具有較高的骨轉移率，癌細胞發(fā)生骨轉移后會引起病理性骨折、高鈣血癥，頑固性疼痛等，給患者的生活質量及生存率造成嚴重影響[1]。有研究表明，雙磷酸鹽已成為了臨床上治療和預防骨轉移的標準化治療藥物，可有效抑制破骨細胞骨及再吸收的活性，促進破骨細胞凋亡，另外還有抑制腫瘤細胞活性，抗血管生成作用等[2]。因此，本實驗對確診為晚期肺癌的患者在GC方案化療的基礎上加用唑來膦酸，了解其血液中血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor，FGF）的水平，旨在探討其是否能夠預防肺癌擴散，為提高肺癌的診治水平提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2017年8月期間本院呼吸科收治的肺癌患者20例作為研究對象。隨機將20例患者分為對照組與治療組，各10例。對照組：男6例，女4例，年齡33～78歲，平均年齡（56.84±5.28）歲；腫瘤分型：鱗癌患者3例，腺癌患者6例，腺鱗癌患者1例。治療組：男7例，女3例，年齡32～78歲，平均年齡（56.57±5.31）歲；腫瘤分型：鱗癌患者2例，腺癌患者7例，腺鱗癌患者1例。兩組患者的性別、年齡及腫瘤分型的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組治療方法：采用吉西他濱+順鉑（GC）方案化療，在1、8 d進行吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20030105）靜脈滴注，第1天靜脈滴注順鉑（Hospira Australia Pty Ltd，國藥準字H20140372），以21 d為1個周期，持續(xù)2個周期。治療組在 GC方案化療的基礎上靜脈注射4 mg唑來膦酸（國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20041955）4 mg加入到100 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液中行15 min以上的靜脈滴注。

1.3 監(jiān)測指標 采用酶聯(lián)免疫法（E-LISA法）檢測兩組治療前及治療后血液中VFEG及FGF水平[3]。

1.4 統(tǒng)計學方法 本次實驗數據采用SPSS 18.0軟件進行數據處理，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組VEGF水平比較 對照組患者治療前后VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義；治療組患者治療后VEGF水平明顯下降，且明顯低于對照組治療后，數據差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后血液中VEGF水平比較（x±s）

2.2 兩組患者治療前后血液中FGF水平比較 對照組患者治療前后FGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義；治療組患者治療后FGF水平明顯下降，且明顯低于對照組治療后，數據差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血液中FGF水平比較（x±s）

3 討論

隨著我國醫(yī)療技術的發(fā)展進步，關于肺癌的診治水平也得到了極大的提升，然而對于不滿足根治術或已經發(fā)生遠處轉移的肺癌患者而言，治療效果卻難以令人滿意[4]。約七成以上的肺癌患者盡管接受較為系統(tǒng)規(guī)范的手術與放化療方案后，依然會在半年內發(fā)生腫瘤細胞的多處重要臟器的復發(fā)或轉移，部分患者還存在治療與轉移同步發(fā)生的情況，最終使病情迅速惡化，生命進入倒計時[5]。

有研究表明[6]，血管內皮生長因子（VEGF）是細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）的一個重要靶基因產物。作為一種特異的血管內皮細胞刺激因子，VEGF能夠較好地誘導血管內皮細胞迅速增殖，加快瘤組織形成新生血管；同時，VEGF還有利于增加血管通透性，加快了腫瘤的轉移、擴散。根據現有的腫瘤學理論，VEGF在腫瘤的發(fā)生與轉移中發(fā)揮了重要的調控作用，影響了腫瘤血管的生成進程。FGF是一種由垂體和下丘腦分泌的多肽。通常家族成員具有相同的核心結構，能夠調節(jié)細胞增殖、遷移和分化，參與組織修復、損傷應答、血糖血脂代謝及中樞和周圍神經系統(tǒng)中的信號轉導[7]。從生理病理角度分析，FGF在腫瘤的發(fā)生與轉移的作用日益得到人們的重視。

唑來膦酸屬于一種新型的第三代雙膦酸鹽類藥物，通過降低外周循環(huán)中VEGF、堿性成纖維細胞生長因子和基質金屬蛋白酶-2的水平來發(fā)揮抗血管生成和抑制腫瘤細胞骨侵襲的作用[8]。同時，還能夠有效抵制破骨細胞活性，進一步促使破骨細胞自行凋亡，達到控制腫瘤細胞骨吸收的目的。唑來膦酸臨床上主要用于治療惡性高鈣血癥、腫瘤細胞骨轉移的治療方面。通過臨床研究證實，唑來膦酸具有潛在抗腫瘤作用，尤其在治療多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌、前列腺癌、肺癌等惡性腫瘤方面，其臨床療效也得到人們的關注[9]?；颊卟捎眠騺盱⑺嶂委熀螅^好地抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質，抑制新生血管形成有效地延長患者的總生存時間和無病生存期。

本研究結果表明經唑來磷酸治療后，患者血液中VEGF、FGF水平均較治療前明顯降低，且明顯低于對照組患者，該結果說明唑來磷酸可以減少腫瘤中VEGF、FGF等血管生長因子的釋放，而VEGF、FGF是腫瘤生長中的重要生長因子，對腫瘤的轉移、擴散起著重要重要，因此我們推測唑來磷酸可能具有預防肺癌擴散的作用，但仍需通過進一步的隨訪，觀察肺癌患者的總生存時間和無病生存期以及是否有轉移等證實。

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