來(lái)曲唑聯(lián)合坤泰膠囊治療克羅米芬抵抗的PCOS不孕患者療效分析

王琴，劉朝霞，趙穎，謝曉英，謝小青

PCOS患者出現(xiàn)不孕現(xiàn)象的主要原因在于排卵障礙，目前臨床上解決這類(lèi)患者妊娠的首選治療方法是藥物促排卵治療。一線(xiàn)促排卵藥物為CC，但約15～25%的PCOS患者使用CC持續(xù)無(wú)排卵即CC抵抗[1]。臨床上比較常用的另一類(lèi)口服促排卵藥物為L(zhǎng)E，它屬于芳香化酶抑制劑，具有促排卵成功率高，對(duì)子宮內(nèi)膜影響小等特點(diǎn)。坤泰膠囊為純中藥制劑，研究顯示其可改善子宮內(nèi)膜容受性，有助于胚胎著床[2]，增加PCOS患者排卵率及妊娠率[3]。本研究分析LE聯(lián)合坤泰膠囊治療CC抵抗的PCOS不孕患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 按照知情告知自愿原則選擇2015年4月～2017年10月于本院診斷為CC抵抗史的PCOS并不孕患者105例為研究對(duì)象，年齡20～35歲，不孕年限1～6年，體重指數(shù)（BMI）19～28，均行子宮輸卵管碘油造影提示子宮形態(tài)容積正常、雙側(cè)輸卵管通暢，各項(xiàng)免疫指標(biāo)均陰性（如抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體），經(jīng)預(yù)處理后促排卵周期的月經(jīng)第2～4 d抽血查性激素、泌乳素、游離甲功三項(xiàng)水平均在正常范圍。所有研究對(duì)象均無(wú)生殖器炎癥、生殖器畸形、腫瘤等，并且男方精液檢查正常，夫妻性生活正常。將105例患者隨機(jī)分為兩組，①對(duì)照組50例：?jiǎn)渭兘o予LE治療；②觀(guān)察組55例：LE聯(lián)合坤泰膠囊治療。兩組患者的年齡、不孕年限、孕次、BMI、基礎(chǔ)性激素水平等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和/或卵巢體積≥10 ml。以上3條中符合2條，并且排除了其他高雄激素的疾病，即可診斷PCOS[4]。

不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：育齡期的女性，如果未采取任何避孕措施，有正常的性生活，同居1年未妊娠者診斷為不孕癥[5]。

CC抵抗：月經(jīng)第5天開(kāi)始口服CC 50 mg/d共5 d，第10天陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，至20 d左右未見(jiàn)成熟卵泡，無(wú)排卵或內(nèi)膜增厚不明顯（小于5 mm），CC加量至150 mg/d仍未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡，連續(xù)運(yùn)用3周期無(wú)排卵者[1，6]。

1.2 治療方法與觀(guān)察指標(biāo) 兩組患者均從月經(jīng)第5天開(kāi)始口服LE 5 mg/（次·d）促排卵（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001），共5 d。觀(guān)察組同時(shí)口服坤泰膠囊（貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083），4粒/次，3次/d，直至確定妊娠或助孕失敗月經(jīng)來(lái)潮。月經(jīng)第12天常規(guī)陰道超聲監(jiān)測(cè)患者卵泡發(fā)育情況，取卵泡的最大切面兩條相互垂直的徑線(xiàn)的平均值為卵泡大小，同時(shí)記錄卵泡數(shù)目、子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜類(lèi)型。如果此時(shí)有直徑大于10 mm的卵泡則視為優(yōu)勢(shì)卵泡，陰道超聲繼續(xù)監(jiān)測(cè)直至其發(fā)育成熟。若此時(shí)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育則肌注尿促性素（HMG）75 U/（支·d），連用3 d后復(fù)查陰道超聲，若仍無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡則以37.5 U每7天加量1次，用藥至出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡后繼續(xù)此劑量肌注直至卵泡發(fā)育成熟，并記錄HMG用量。當(dāng)卵泡直徑＞16 mm時(shí)，每天測(cè)尿LH，LH陽(yáng)性或卵泡直徑＞18 mm后肌肉注射絨促性素（HCG）10 000 IU（珠海麗珠集團(tuán)），HCG日由專(zhuān)人負(fù)責(zé)行宮頸黏液InSler評(píng)分，同時(shí)指導(dǎo)患者注射HCG后24 h和48 h同房。注射HCG后3 d陰道超聲監(jiān)測(cè)排卵情況，排卵后每天口服黃體酮膠囊0.2 g共14 d給予黃體支持。14 d后測(cè)血HCG確定是否妊娠，35 d后陰道超聲提示宮腔內(nèi)孕囊回聲見(jiàn)或未見(jiàn)原始心管搏動(dòng)及異位妊娠定為臨床妊娠。排卵后14 d如果血HCG大于正常值，之后監(jiān)測(cè)出現(xiàn)下降現(xiàn)象直至月經(jīng)來(lái)潮，即發(fā)生在月經(jīng)前期的流產(chǎn)定義為生化妊娠[7]。超聲下子宮內(nèi)膜形態(tài)分為A、B、C 3種類(lèi)型[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組成熟卵泡數(shù)、排卵率、HCG日子宮內(nèi)膜情況比較觀(guān)察組HCG日子宮內(nèi)膜厚度、A型率、宮頸黏液InSler評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀(guān)察組和對(duì)照組的成熟卵泡數(shù)、排卵率和HMG總用量對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者中對(duì)促排卵藥物無(wú)反應(yīng)的均為2例，見(jiàn)表1。

表1 兩組成熟卵泡數(shù)、排卵率、HCG日子宮內(nèi)膜情況比較

2.2 妊娠率比較 觀(guān)察組的臨床妊娠率（25.45%）高于對(duì)照組（20.00%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。宮內(nèi)妊娠者中對(duì)照組有1例、觀(guān)察組有2例患者在孕早期出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀，但均保胎成功。兩組患者均無(wú)發(fā)生OHSS病例，見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠率比較

3 討論

PCOS是一種病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化的生殖功能障礙與代謝異常并存的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，在無(wú)排卵性不孕癥患者中約占75%。依靠藥物促排卵治療是目前PCOS不孕癥患者首選的治療方案，但約15～25%的PCOS患者使用一線(xiàn)促排卵藥CC后出現(xiàn)持續(xù)無(wú)排卵現(xiàn)象,即CC抵抗，又稱(chēng)為難治性PCOS。為此類(lèi)患者尋找合理的治療方案是臨床醫(yī)生面臨的難題。LE屬于第三代甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑，它是機(jī)體內(nèi)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化過(guò)程中的關(guān)鍵酶，LE通過(guò)抑制芳香化酶的作用使機(jī)體內(nèi)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化量減少，體內(nèi)環(huán)境處于低雌激素水平狀態(tài)，使下丘腦－垂體的負(fù)反饋抑制作用解除，這時(shí)促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌,促進(jìn)卵泡的發(fā)育成熟。與CC相比具有半衰期短，不影響雌激素受體等優(yōu)點(diǎn)，在促排卵方面有較好療效，是目前臨床上治療排卵異常不孕癥的理想藥物[9]。LE誘發(fā)排卵率高，但排卵后形成的受精卵是否能成功著床，與子宮內(nèi)膜的容受性密切相關(guān)。目前評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性常用的指標(biāo)有子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜超聲類(lèi)型，子宮內(nèi)膜血流參數(shù)（PI、RI）等[10]。

腎陰不足是中醫(yī)學(xué)認(rèn)可的導(dǎo)致排卵障礙的根源，坤泰膠囊由一味君藥（熟地黃）、三味臣藥（黃連、白芍、黃芩）和兩味佐藥（阿膠、茯芩）研制而成。具體有補(bǔ)腎滋陰養(yǎng)血，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡及免疫功能的作用[11]。有研究表明坤泰膠囊可改善卵巢微循環(huán)，使卵巢組織中性激素受體含量升高，恢復(fù)卵巢分泌激素，改善卵巢功能，刺激卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。另外，坤泰膠囊還可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)激素水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，有助于胚胎著床[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的成熟卵泡數(shù)、排卵率、HMG總用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀(guān)察組（LE+坤泰膠囊組）患者HCG日的子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜A型率及宮頸黏液InSler評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可見(jiàn)坤泰膠囊可提高子宮內(nèi)膜的容受性，為胚胎著床提供適合的環(huán)境。而臨床妊娠率比較觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，雖然本研究顯示其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)后可通過(guò)增大樣本量計(jì)算累計(jì)妊娠率繼續(xù)觀(guān)察研究。本研究應(yīng)用LE聯(lián)合坤泰膠囊中西醫(yī)結(jié)合治療CC抵抗的PCOS不孕癥患者，價(jià)格低廉，服用方法簡(jiǎn)便，坤泰膠囊作為促排卵輔助藥物，有助于改善子宮內(nèi)膜的容受性，利于胚胎著床，對(duì)于提高CC抵抗的PCOS不孕癥患者的妊娠率具有重要意義。

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