肝癌氬氦刀消融術(shù)后血小板減少的影響因素分析

黃滿平，李國文，黃斌，唐田

氬氦刀消融術(shù)是現(xiàn)代影像、腫瘤臨床醫(yī)學(xué)與航天工業(yè)、電子計算機(jī)等高科技融合發(fā)展起來的高新技術(shù)。由于其微創(chuàng)、患者耐受性好及激活免疫功能等特點已成為肝癌治療的一種重要方法[1]。而術(shù)后血小板下降是肝癌氬氦刀消融術(shù)治療后的主要并發(fā)癥之一，容易導(dǎo)致術(shù)后傷口及臟器出血，甚至危及生命。充分認(rèn)識肝癌氬氦刀消融術(shù)后血小板下降的原因及影響因素對避免術(shù)后出血有著重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2016年1月～2017年6月肝癌患者42例，其中原發(fā)性肝癌30例，肝轉(zhuǎn)移瘤12例。對照組肝外腫瘤18例，原發(fā)性支氣管肺癌9例，卵巢癌盆腔軟組織轉(zhuǎn)移瘤2例，乳腺癌皮下轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移瘤4例。

1.2 儀器與設(shè)備 采用美國氬氦刀冷凍靶向手術(shù)系統(tǒng)（美國Endocare公司）。引導(dǎo)設(shè)備及消融范圍測量為德國西門子4排螺旋掃描CT。

1.3 方法 分別采集肝癌及肝外腫瘤患者冷凍消融治療前血小板、術(shù)后24小時、48小時血小板記數(shù)。記錄相應(yīng)患者冷凍消融范圍（測量消融術(shù)中CT圖像低密度改變區(qū)域）及有無肝硬化病史（有乙型肝炎病史合并影像學(xué)肝臟肝硬化改變評定為有肝硬化病史）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件。兩配對的計量資料的差異性檢驗，使用配對樣本的t檢驗。兩獨立的計量資料的差異性檢驗，使用獨立樣本的t檢驗。計量資料相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)法。

2 結(jié)果

2.1 肝癌患者及肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板的變化肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后血小板下降明顯，見表1。對照組肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1 肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后血小板計數(shù)的變化（x±s）Table 1 Changes in platelet count after argon helium cryoablation in patients with liver cancer(x±s)

2.2 肝癌患者氬氦刀消融范圍與血小板下降程度的關(guān)系：差1=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后1天；差2=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后2 d。肝癌患者氬氦刀消融范圍與差1：r=0.308，P＜0.05，弱相關(guān)有統(tǒng)計學(xué)意義，肝癌氬氦刀消融范圍與差2：r=0.372，P＜0.05，弱相關(guān)有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1、圖2。

表2 肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板計數(shù)的變化（x±s）Table 2 Changes in platelet count after argon helium cryoablation of extrahepatic tumors(x±s)

圖1 消融范圍與差1Figure1 Ablation range and difference1

圖2 消融范圍與差2Figure2 Ablation range and difference2

2.3 肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后有無肝硬化病史與血小板計數(shù)下降程度的關(guān)系。有無肝硬化病史病例與差1（差1=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后1天）、差2（差2=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后2天）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3、表4。

表3 肝癌患者有無肝硬化病史與差1Table 3 Combined with or not the history of liver cirrhosis in patients with liver cancer and difference1

表4 肝癌患者有無肝硬化病史與差2Table 4 Combined with or not the history of liver cirrhosis in patients with liver cancer and difference2

3 討論

本研究通過分析42例肝癌患者及18例肝外腫瘤接受氬氦刀消融術(shù)血小板水平，探討后血小板減少的危險因素及病理機(jī)制。我們的研究結(jié)果顯示，肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后血小板下降明顯。而肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板與術(shù)前比較無明顯變化。肝癌患者腫瘤范圍越大，氬氦刀消融術(shù)后患者血小板減少程度更大，腫瘤大小是影響患者血小板水平下降的主要臨床因素，這可能是因為腫瘤直徑越大對患者的身體機(jī)能、造血功能造成的危害越大。

理論上血小板的生成過程中，血小板生成素起著主要的作用。血小板生成素（TPO）是一種主要由肝臟細(xì)胞生成的糖蛋白，它通過與造血干/祖細(xì)胞和巨核細(xì)胞膜表面的其受體（c-mpl）結(jié)合，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化釋放血小板[2]。TPO可影響巨核細(xì)胞的增殖和成熟并釋放血小板進(jìn)入血液，是循環(huán)中調(diào)節(jié)血小板水平的主要生理因子。人TPOmRNA在胎肝和成人肝臟以及腎臟有表達(dá)。肝和腎可能是TPO的主要產(chǎn)生部位[3]。因此肝臟與血小板的生成及破壞密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，血小板相關(guān)抗體（PAIG）所致的免疫損害作用是血小板下降的主要原因，同時肝臟受損后對血小板生成素（TPO）的產(chǎn)生不足也是導(dǎo)致血小板減少的重要原因[4]。Den Brok等[5]的實驗證實冷凍消融破壞腫瘤細(xì)胞后，為樹突狀細(xì)胞提供了一個有效的抗原庫，能促使樹突狀細(xì)胞成熟并能促使攝取腫瘤抗原樹突狀細(xì)胞數(shù)增加，使腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量增加，T細(xì)胞活化后產(chǎn)生IFN，發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)；同時激活了血小板相關(guān)抗體活性，導(dǎo)致血小板下降。氬氦刀消融術(shù)中細(xì)胞破裂、細(xì)胞膜溶解，促使細(xì)胞內(nèi)和處于遮蔽狀態(tài)的抗原釋放，激活相關(guān)細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞釋放，解除腫瘤對機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，血小板抗體激活[6]。冷凍過程中產(chǎn)生的抗原物與血漿中的大分子蛋白相結(jié)合刺激機(jī)體使體內(nèi)形成相應(yīng)抗體，抗原抗體復(fù)合物或在補(bǔ)體參與下附著于血小板表面直接損傷血小板導(dǎo)致血小板凝聚溶解或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除[7-8]。

氬氦刀消融術(shù)導(dǎo)致血小板下降只發(fā)生在肝癌患者的治療過程中，因此哪些原因會導(dǎo)致血小板下降顯著增加是本研究探討的主要目的。通過排除及分析可能導(dǎo)致血小板顯著下降的因數(shù)，可進(jìn)一步避免氬氦刀消融術(shù)后血小板下降所導(dǎo)致的肝包膜下出血。本研究發(fā)現(xiàn)氬氦刀消融范圍越大，術(shù)后血小板下降越明顯。分析原因考慮為隨著消融范圍增大，肝臟受損范圍增加，導(dǎo)致血小板生成素減少，血中成熟血小板生成下降；同時當(dāng)肝腫瘤消融的范圍增加時意味著消融時間增加，長時間手術(shù)操作時間可以致氬氦刀消融術(shù)的免疫激活作用加強(qiáng)，致血小板相關(guān)抗體生成增加，進(jìn)一步引起血小板下降。雖然本研究統(tǒng)計顯示消融范圍與術(shù)后血小板下降程度呈現(xiàn)弱相關(guān)，但仍支持消融范圍是影響血小板下降的重要因素；而相關(guān)程度較弱考慮樣本量不足所致。另外肝硬化病史的患者更容易發(fā)生出血并發(fā)癥，并且常常合并血小板降低[9-10]。在本研究中經(jīng)過比較分析，有無肝硬化病史的患者術(shù)后血小板下降的程度無明顯差異性。當(dāng)然不排除樣本量不足可能有關(guān)。經(jīng)過文獻(xiàn)報道，肝硬化病史的患者容易出血的基礎(chǔ)可能與凝血因子生成障礙相關(guān)[11]。

綜上所述，肝臟腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板下降，原因主要是肝臟受損，血小板生成素減少；同時激活免疫抗原的產(chǎn)生引起血小板相關(guān)抗體增加，導(dǎo)致血小板減少。影響因素中主要跟消融范圍及消融時間相關(guān)；因此肝臟腫瘤氬氦刀消融術(shù)中應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)進(jìn)行術(shù)前消融范圍評估，盡量縮短消融手術(shù)時間。

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