子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者腹腔鏡術(shù)后IVF-ET妊娠結(jié)局影響因素分析

徐楗熒，羅英，曲仕浩，楊桂艷

(珠海市婦幼保健院，珠海 519000)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是一種以盆腔疼痛和不孕為特點(diǎn)的持續(xù)性病變，目前已嚴(yán)重威脅到女性的健康和生育。美國(guó)人口協(xié)會(huì)的調(diào)查結(jié)果表明，每年在不孕癥的人群中約增加50 000例新的EMT病人，患EMT的婦女中不孕癥發(fā)病率約為25%～67%[1]。腹腔鏡是診斷EMT的金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)已成為EMT微小病變、輕癥病變及中到重度病變的首選治療方法。研究顯示，腹腔鏡術(shù)后6個(gè)月自然受孕率為23.2%，6個(gè)月以后妊娠率下降，腹腔鏡術(shù)后IVF-ET是連續(xù)治療EMT合并不孕患者最理想的治療方法，而且患者接受IVF-ET助孕前腹腔鏡清除EMT病灶可提高IVF-ET的妊娠率[2-3]。但是，EMT不孕患者的IVF-ET妊娠率低于非EMT不孕患者，EMT對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局有不良的影響[4-5]。本研究選擇在本中心就診的EMT不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者141個(gè)周期作為研究對(duì)象，分析影響EMT不孕患者IVF-ET妊娠的因素，旨在為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2015年1月至2016年12月在本院生殖中心接受IVF-ET助孕的EMT不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者共141個(gè)周期，年齡27～42歲，平均(33.64±3.48)歲，不孕年限1～18年，平均(4.54±3.35)年，其中65個(gè)周期為原發(fā)不孕，76個(gè)周期為繼發(fā)不孕。納入標(biāo)準(zhǔn)：腹腔鏡診斷為Ⅱ～Ⅳ期EMT合并不孕患者；有生育要求；月經(jīng)周期規(guī)律；IVF-ET行新鮮周期第3天(D3)卵裂期胚胎或者D5囊胚移植；臨床資料齊全，能定期進(jìn)行隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)、外科手術(shù)及IVF-ET禁忌證者；存在影響胚胎著床的子宮異常者，如宮腔粘連、黏膜下肌瘤、宮腔積液、內(nèi)膜結(jié)核、子宮畸形、子宮腺肌癥等；因各種原因未完成控制性卵巢刺激(COS)或未行胚胎/囊胚移植者；甲狀腺功能異常和吸煙者；因男方精液異常行ICSI者。其中81個(gè)周期行新鮮胚胎/囊胚移植后成功妊娠納入妊娠組，60個(gè)周期行ET后未妊娠納入未妊娠組?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。

二、研究方法

1. 腹腔鏡手術(shù)：所有患者均于月經(jīng)干凈后3～7 d進(jìn)行手術(shù)，術(shù)前完善相關(guān)檢查，根據(jù)EMT病灶累及情況行異位病灶電凝術(shù)、盆腔粘連松解術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)、雙側(cè)輸卵管修復(fù)整形術(shù)等，盡量恢復(fù)盆腹腔解剖位置。術(shù)畢，大量0.9%氯化鈉注射液沖洗腹腔，注入防粘連劑。根據(jù)患者手術(shù)情況及個(gè)人意愿決定是否術(shù)后配合藥物治療。

2. IVF-ET助孕：降調(diào)節(jié)方案依據(jù)患者EMT分期、卵巢儲(chǔ)備功能及年齡等行超長(zhǎng)方案和長(zhǎng)效/短效GnRH-a(博福-益普生，法國(guó))長(zhǎng)方案，當(dāng)垂體達(dá)到脫敏狀態(tài)(FSH<5 U/L、LH<5 U/L、E2<183 pmol/L、B超顯示無(wú)直徑>10 mm卵泡、子宮內(nèi)膜厚度<5 mm)，給予基因重組卵泡刺激素(rFSH，默克雪蘭諾，德國(guó))和/或尿人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG，廣州麗珠)進(jìn)行COS。當(dāng)至少有1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm或2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥17 mm時(shí)，皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤，默克雪蘭諾，德國(guó))250 μg，注射后36～38 h陰道超聲引導(dǎo)下行取卵術(shù)。將卵母細(xì)胞在培養(yǎng)箱(37℃、6%CO2)中培養(yǎng)3～6 h后行IVF，受精16～20 h觀察受精卵原核形成情況，繼續(xù)培養(yǎng)，定期觀察胚胎或者囊胚情況。所有患者均于取卵后每天肌注60 mg黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)行黃體支持。

3. 妊娠結(jié)局判定：胚胎/囊胚移植后第12～14天測(cè)定血清中HCG水平，>50 U/L者為生化妊娠，繼續(xù)黃體支持。移植后第28～35天行陰道超聲檢查見(jiàn)到胎芽及胎心血管搏動(dòng)者判定為臨床妊娠。

4. 隨訪：胚胎/囊胚移植后門診及電話聯(lián)系等方式定期跟蹤隨診3～12個(gè)月，了解患者妊娠及分娩等情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、IVF-ET助孕妊娠結(jié)局及分娩情況

納入研究的141個(gè)周期中，81個(gè)周期成功妊娠，妊娠率為57.45%。81個(gè)周期的患者均完成隨訪，其中孕早期及中期流產(chǎn)13例(16.05%)，宮外孕1例(1.23%)，分娩67例(82.72%)。

二、影響EMT不孕患者IVF-ET妊娠結(jié)局的單因素分析

妊娠組與未妊娠組的年齡、不孕年限、IVF-ET周期數(shù)、基礎(chǔ)FSH、HCG日LH水平和子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、受精率及可移植胚胎數(shù)等因素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組的不孕類型、Gn治療時(shí)間和總劑量、體重指數(shù)(BMI)及HCG日孕酮(P)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)(表1)。

三、影響EMT患者IVF-ET妊娠結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH及可移植胚胎數(shù)是影響EMT患者腹腔鏡術(shù)后IVF-ET妊娠結(jié)局的獨(dú)立因素，其中年齡<35歲、不孕年限<3年及基礎(chǔ)FSH<10 U/L是獨(dú)立保護(hù)因素(OR值分別為0.491、0.494和0.350，P<0.05)；可移植胚胎數(shù)<3個(gè)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.860，P<0.05)(表2)。

表1 影響EMT不孕患者IVF-ET妊娠結(jié)局的單因素分析[(-±s)，n(%)]

注：與妊娠組比較，*P<0.05

表2 影響EMT患者IVF-ET妊娠的多因素Logistic回歸分析

討 論

EMT是育齡婦女最常見(jiàn)的婦科疾病之一，其特點(diǎn)是子宮內(nèi)膜異位到子宮以外。關(guān)于EMT的真正病理生理學(xué)機(jī)制并未完全清楚，促使異位內(nèi)膜種植和生長(zhǎng)能力的因素至今仍不明確，得到研究者們共識(shí)的有經(jīng)血逆流、腔體化生和誘導(dǎo)理論[6]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，以及對(duì)EMT研究的不斷深入，證實(shí)了EMT主要病理變化為異位種植的子宮內(nèi)膜隨著卵巢甾體激素的變化而發(fā)生周期性的出血，血液、分泌液及組織碎片聚集在組織間隙內(nèi)，病灶周圍產(chǎn)生炎性樣反應(yīng)，纖維組織增生、粘連形成瘢痕。EMT可從以下幾個(gè)方面引起患者不孕[7-10]：(1)EMT很少侵犯輸卵管的肌層和粘膜層，故子宮輸卵管造影多顯示雙側(cè)輸卵管通暢，但病灶的反應(yīng)使盆腔內(nèi)器官和組織廣泛粘連，輸卵管變硬僵直，影響輸卵管的蠕動(dòng)，從而影響卵母細(xì)胞的撿拾和受精卵的輸送；(2)EMT患者腹水中所含活躍的巨噬細(xì)胞能破壞細(xì)胞并吞噬精子，腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和IL-6等降低精子活動(dòng)力，阻礙受精、卵細(xì)胞分裂等生殖過(guò)程，并對(duì)胚胎發(fā)育有毒性作用；(3)腹水中增加的前列腺素使輸卵管蠕動(dòng)增加及節(jié)律異常從而影響孕卵的運(yùn)行，導(dǎo)致孕卵的發(fā)育與子宮內(nèi)膜的發(fā)育不同步，影響孕卵著床；(4)EMT患者卵泡液微環(huán)境改變引起卵母細(xì)胞質(zhì)量受損，從而影響受精及胚胎發(fā)育等一系列重要的生殖環(huán)節(jié)。

腹腔鏡能夠解除EMT引起的不孕的解剖因素，清除子宮內(nèi)膜異位病灶，并恢復(fù)子宮、輸卵管及卵巢的正常解剖關(guān)系。國(guó)內(nèi)外研究顯示，不明原因不孕癥患者進(jìn)行腹腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)約35%～40%有EMT；經(jīng)腹腔鏡治療EMT合并不孕患者，術(shù)后1～6月、7～12月、13～24月和25～42月妊娠率分別為39.38%、13.70%、2.74%和0.68%，呈逐步降低趨勢(shì)，1年后患者妊娠率僅3.42%，術(shù)后1年內(nèi)是妊娠的最佳時(shí)間；腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合藥物治療不能增加自然妊娠率；如果患者在腹腔鏡手術(shù)后1年仍未成功受孕，應(yīng)建議進(jìn)行IVF-ET助孕治療[11-14]。本研究中IVF-ET助孕的EMT不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者141個(gè)周期，81個(gè)周期成功妊娠，妊娠率為57.45%。行多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH及可移植胚胎數(shù)是影響EMT患者腹腔鏡術(shù)后IVF-ET妊娠的獨(dú)立因素，其中年齡<35歲、不孕年限<3年及基礎(chǔ)FSH<10 U/L是獨(dú)立保護(hù)因素(OR值分別為0.491、0.494和0.350，P<0.05)。141個(gè)周期中有11個(gè)周期的患者在39歲及以上，僅2例獲得妊娠，其中1例孕早期發(fā)生流產(chǎn)。不孕年限越長(zhǎng)，預(yù)示著EMT對(duì)患者的影響程度越深，腹腔內(nèi)環(huán)境及免疫功能異常越為嚴(yán)重，是妊娠的不利因素?；A(chǔ)FSH>10 U/L提示卵巢儲(chǔ)備功能下降，以前由于腹腔鏡手術(shù)操作造成卵巢功能下降的情況隨著術(shù)式的改良得到明顯改善，竇卵泡丟失程度明顯減低[15]。IVF-ET中可移植胚胎數(shù)<3個(gè)對(duì)于患者是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.860，P<0.05)，降低妊娠率。

綜上所述，EMT不孕患者腹腔鏡術(shù)后行IVF-ET助孕可獲得較好的妊娠結(jié)局，患者年輕、卵巢功能好、不孕時(shí)間短及IVF獲得多的胚胎對(duì)提高妊娠率有益。如果患者年齡在35歲及以上或者有卵巢儲(chǔ)備功能下降，或在腹腔鏡手術(shù)后1年仍未妊娠，應(yīng)盡早行IVF-ET助孕治療。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1] 羅麗蘭 主編. 不孕與不育[M]. 第2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：374-395.

[2] Coccia ME，Rizzello F，Cammilli F，et al. Endometriosis and infertility surgery and ART：an integrated approach for successful management[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，138：54-59.

[3] Bianchi PH，Pereira RM，Zanatta A，et al. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates[J].J Minim Invasive Gynecol，2009，16：174-180.

[4] Rossi AC，Prefumo F. The effects of surgery for endometriosis on pregnancy outcomes following in vitro fertilization and embryo transfer：a systematic review and meta-analysis[J].Arch Gynecol Obstet，2016，294：647-655.

[5] Harb HM，Gallos ID，Chu J，et al. The effect of endometriosis on in vitro fertilisation outcome：a systematic review and meta-analysis[J].BJOG，2013，120：1308-1320.

[6] Scutiero G，Iannone P，Bernardi G，et al. Oxidative stress and endometriosis：a systematic review of the literature[J].Oxid Med Cell Longev，2017，2017：7265238.

[7] Grandi G，Mueller MD，Bersinger NA，et al. The association between progestins，nuclear receptors expression and inflammation in endometrial stromal cells from women with endometriosis[J].Gynecol Endocrinol，2017，33：712-715.

[8] Carli C，Metz CN，Al-Abed Y，et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in human endometriotic cells by macrophage migration inhibitory factor：involvement of novel kinase signaling pathways[J].Endocrinology，2009，150：3128-3137.

[9] Davis AC，Goldberg JM. Extrapelvic endometriosis[J].Semin Reprod Med，2017，35：98-101.

[10] 李安吉，俞超芹. 子宮內(nèi)膜異位癥患者卵泡液微環(huán)境與不孕癥發(fā)生相關(guān)性研究進(jìn)展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2016，25：83-87.

[11] 劉洪雪，李健，羅平. 宮-腹腔鏡聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者術(shù)后妊娠的影響因素分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2017，33：144-147.

[12] Prasad S，Bassi R，Kumar Y，et al. Treatment options of endometriosis prior to in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles to improve conception rate[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2015，54：316-318.

[13] Boujenah J，Montforte M，Hugues JN，et al. Laparoscopy in ART?[J].Gynecol Obstet Fertil，2015，43：604-611.

[14] 楊露，修瑞杰，劉金舫，等. 腹腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者的療效觀察[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：765-768.

[15] 黃曉花，韓毓，韋佩佳，等. 不同腹腔鏡剝離術(shù)式對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者性激素、竇卵泡數(shù)及卵巢體積的影響[J].中國(guó)內(nèi)鏡雜志，2017，23：74-78.