應用DWI指導膠質瘤放療靶區(qū)勾畫的初步研究

倪春霞 汪 洋 于同剛 周菊英 盛曉芳 孟 歌

間變性星形細胞瘤（AA）和膠質母細胞瘤（GBM）是臨床上最常見的高級別膠質瘤（high grade glioma，HGG）。該類腫瘤預后差，推薦術后進行放療。但無論是2016年NCCN指南還是《中國中樞神經系統(tǒng)膠質瘤診斷和治療指南》，均未對以上兩種腫瘤的放療靶區(qū)進行細分，而事實上病理類型不同，腫瘤對周圍組織的浸潤范圍和浸潤細胞的密度是不同的，在放療技術上應有所區(qū)別。目前相關研究很少。近年來多項研究表明DWI技術可以幫助界定膠質瘤邊界及其周圍情況，并能通過ADC值進行定量分析[1-2]。本研究通過DWI技術，測量新診斷的HGG（包括AA和GBM）術后殘留腫瘤及周圍不同區(qū)域的ADC值，探討其在放療靶區(qū)勾畫方面的價值。

方 法

1.臨床資料

201 3年9月至2014年12月我院收治的術后有殘留的AA和GBM新診斷患者。共有76例患者入組，其中24例AA，52例GBM；男性51例，女性25例；病灶部位：顳葉26例，額葉21例，枕葉10例，頂葉7例，丘腦基底節(jié)5例，小腦5例，胼胝體2例；患者中位年齡47歲。入組患者在術后2～4周內接受放療，并在放療開始前3天內行常規(guī)增強MRI、DWI檢查。

2.儀器與方法

2.1 MRI檢 查： 采 用 GE Signa 1.5T MRI掃描儀，單通道頭顱線圈進行常規(guī)MRI和DWI檢查。先行常規(guī)MRI掃描，包括軸位FSE T1WI(TR/TE=440ms/14ms)，軸 位T2WI(TR/TE=3300ms/92ms)，矢 狀 位T1WI (TR/TE=440ms/9.4ms)；然后行增強掃描，增強采用釓噴酸葡胺（Gd-DTPA，北陸公司），肘靜脈注射，劑量為0.15mmol/kg。DWI均在注射對比劑前進行，DWI（TR/TE=4900ms/85ms）的擴散敏感因子b值取1000s/mm2，層厚6mm，間隔2mm，采集時間39秒。

2.2 圖像及參數(shù)采集：利用AW4.5工作站的Functool 9.4.05a軟件包對圖像進行后處理。感興趣區(qū)的選取：參照中國膠質瘤治療指南推薦，腫瘤區(qū)為結合術前、術后的T1增強和T2/FLAIR所顯示的殘留腫瘤組織；腫瘤外側再分4個區(qū)域，即：腫瘤外0～1cm區(qū)域為近瘤周區(qū)、1～2cm區(qū)域為中瘤周區(qū)、2～3cm區(qū)域為遠瘤周區(qū)及3～4cm區(qū)域為瘤周區(qū)外（本研究中1cm處劃為近瘤周區(qū)，2cm處劃為中瘤周區(qū)，3cm處為遠瘤周區(qū)）。以上區(qū)域均隨機選取區(qū)內五個不同部位，作為感興趣區(qū)（regions of interest，ROI），分別測量ADC平均值、ADC最小值，測量時注意避開腦溝、腦室、出血、壞死和囊變區(qū)。

3.圖像融合方法

DWI圖像不能直接應用于放療計劃的設定，通過醫(yī)科達公司的Oncentra治療計劃系統(tǒng)自帶的圖像融合功能，進行定位CT與常規(guī)MRI、DWI圖像融合 (圖1)

4.統(tǒng)計學處理

應用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，對所得數(shù)據(jù)均采用獨立樣本t檢驗，P值＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

本組病例各區(qū)域的ADC值（包括平均值和最小值）見表1、2?？梢姡珹A的ADC值（包括平均值及最小值）在近瘤周區(qū)最大；而GBM的ADC值在中瘤周區(qū)達到最大。對本組病例進行單獨樣本t檢驗，結果顯示：在腫瘤區(qū)、中瘤周區(qū)和遠瘤周區(qū)，AA和GBM的ADC值（包括最小值和平均值）均有統(tǒng)計學差異；在瘤周區(qū)外，兩組無顯著差異（表3、4）。

表1 HGG殘留腫瘤及其瘤周區(qū)ADC平均值情況（×10-3mm2/s）

表2 HGG殘留腫瘤及其瘤周區(qū)ADC最小值情況（×10-3mm2/s）

表3 ADC平均值獨立樣本t檢驗

表4 ADC最小值獨立樣本t檢驗

討 論

HGG預后差、生存期短，推薦行術后放療。2015年版《中國中樞神經系統(tǒng)膠質瘤診斷和治療指南》對放療靶區(qū)作了明確推薦，即：GTV(大體腫瘤體積，gross tumor volume)為術后殘留病灶和（或）術腔；第一臨床階段靶體積（clinical target volume，CTV1）為GTV外擴2cm，第二臨床階段靶體積（CTV2）為GTV外擴1cm。目前放療靶區(qū)的勾畫主要依賴CT和常規(guī)MRI，但CT和常規(guī)MRI很難將殘留腫瘤與水腫區(qū)分開來，同時對腫瘤周圍瘤細胞浸潤的情況也難以精確顯示。DWI可以通過檢測水分子擴散運動來顯示病變的微觀結構變化，并通過ADC值進行定量分析，因此有望對瘤周區(qū)域進行勾畫。近年來，DWI已被逐漸應用于惡性腫瘤的放療[3]。既往有研究[4]將膠質瘤患者CT圖像和尸檢病理對照，認為CT上瘤周3cm范圍內仍可見散在腫瘤細胞浸潤。本研究基于以上情況，將腫瘤區(qū)及周邊區(qū)域共劃分為5個區(qū)域分別測量，希望得出不同級別HGG在以上區(qū)域內是否有差別，初步探討DWI對HGG術后放療靶區(qū)的指導作用。

既往研究顯示ADC值與膠質瘤細胞密度成反比關系[5]。Nakai等[6]認為ADC平均值與膠質瘤的細胞密度相關；而Laprie等[7]則認為ADC最小值代表了腫瘤增殖最旺盛、細胞密度最大、惡性程度最高的區(qū)域，故本研究將ADC平均值和ADC最小值均納入進行分析。

在腫瘤區(qū)，本研究結果顯示腫瘤ADC值比近瘤周區(qū)低，即在DWI上可將殘留腫瘤和周邊水腫區(qū)分開來，以指導GTV勾畫。這與既往研究結果一致[8]。同時AA的ADC值（ADC平均值為1.14×10-3mm2/s，ADC最小值0.98×10-3mm2/s）高于GBM組（ADC平均值為1.05×10-3mm2/s，ADC最小值0.92×10-3mm2/s），且兩者差異顯著（P均為0.01）。這主要是因為GBM腫瘤細胞密度更高，細胞更密集所致，Higano等[9]也認為ADC值可區(qū)分AA和GBM。GBM腫瘤區(qū)域細胞密集，惡性程度更高，對比AA在該區(qū)域（即GTV）應接受更高劑量的照射，以達到更好的局部控制。

HGG向周圍浸潤性生長，并且距離腫瘤越遠細胞浸潤越少[10]。在瘤周區(qū)域，腫瘤細胞密度逐漸減低，同時腫瘤刺激造成浸潤性水腫，水分子彌散明顯增加，造成ADC值逐漸升高，本研究中，AA組在近瘤周區(qū)達到最高，而GBM組則在中瘤周區(qū)達到最大。之后隨著腫瘤細胞浸潤減少，對血管刺激減輕，血管通透性恢復，水分子外滲減少，ADC值逐漸降低，直至與正常腦組織相當。

通過獨立樣本t檢驗，AA組和GBM組在近瘤周區(qū)差異不顯著，而中瘤周區(qū)、遠瘤周區(qū)差異顯著。近瘤周區(qū)無論是AA，還是GBM都有大量的腫瘤細胞的浸潤，是放射治療的重點區(qū)域，但GBM組的ADC平均值（1.14×10-3mm2/s）比AA組的ADC平均值（1.19×10-3mm2/s）低，表明在該區(qū)域(即《中國中樞神經系統(tǒng)膠質瘤診斷和治療指南》中的CTV2)GBM的腫瘤細胞浸潤更密集，兩組有差異，說明GBM可能需要比AA更大的照射劑量，但差異無統(tǒng)計學意義，需要進一步加大樣本量進行研究；在中瘤周區(qū)AA因腫瘤細胞浸潤減少，血管通透性逐漸恢復，ADC值開始下降；而GBM的中瘤周區(qū)仍有大量浸潤腫瘤細胞的刺激，血管通透性達到最大，故ADC值達到最大，兩者在此區(qū)域差異顯著。故在CTV2臨床推量照射時GBM可能需要比AA有更大的照射范圍，可能需要包及瘤周外2cm的區(qū)域；在遠瘤周區(qū)，AA組因腫瘤細胞浸潤較少，血管通透性進一步恢復，ADC值繼續(xù)下降，只比對側正常腦組織略高；而GBM組也隨著腫瘤細胞周邊浸潤漸變的特點，腫瘤細胞浸潤減少，血管通透性有所恢復，ADC值略有下降，但仍明顯比對側正常腦組織高，故在《中國中樞神經系統(tǒng)膠質瘤診斷和治療指南》CTV1的照射階段，AA可能僅需至GTV外2cm，而GBM則可能需要至GTV外3cm；在瘤周區(qū)外，無論是AA組，還是GBM組，ADC值與對側正常腦組織均基本接近，考慮該區(qū)域已無明顯的腫瘤細胞浸潤及相關的刺激性水腫，可不行預防性照射，與指南相符。

根據(jù)以上研究結果，AA應與GBM的放療靶區(qū)應有所不同，AA的放療靶區(qū)可相應縮小，AA的生存時間相對較長，減少照射容積，可能有助于提高患者生活質量。而GBM因為殘留腫瘤細胞密度高，腫瘤向周邊區(qū)域侵犯范圍廣，侵犯程度重，需要較AA組更大的照射范圍和照射劑量。

本研究將ADC平均值和ADC最小值均納入進行分析，結果顯示兩組的ADC最小值的變化規(guī)律與ADC平均值保持一致。但是腫瘤以及腫瘤周圍區(qū)域內腫瘤細胞的分布是不均勻的。如果給予某個靶區(qū)以均勻劑量照射，部分腫瘤細胞可能因為劑量不足而導致日后的復發(fā)，而該區(qū)域的其他部位可能會因為照射劑量過高，發(fā)生放射性損傷。筆者認為無論是殘留腫瘤區(qū)，還是瘤周區(qū)，ADC最小值區(qū)域代表了腫瘤細胞密度最高及浸潤最嚴重的區(qū)域，該區(qū)域應提高照射劑量，達到精準照射的目的。因此，DWI技術有助于HGG及其周邊組織性質的確定，指導HGG放療靶區(qū)的勾畫。

[1]Gauvain KM,Mckinatry RC,Mukherjee P.Evaluating Pediatric brain tumor cellularity with diffusion-tensor imaging.AJR,2001,177:449-454.

[2]馬明平，方 可，吳光耀，等.大鼠C6膠質瘤的MR擴散加權成像及病理對照研究.中華放射學雜志，2005，39:608-612.

[3]朱向幀,康幀,何俠.磁共振彌散加權成像對鼻咽癌靶區(qū)勾畫和復發(fā)轉移預測的臨床價值.腫瘤學雜志,2012,21:105-107.

[4]Burger P C,Dubois P J,Schold S C,et al.Computerized tomographic and pathologic studies of the untreated,quiescent,and recurrent glioblastoma multiforme.J Neurosurg,1983,58:159-169.

[5]李治國，秦尚振，龔 杰.磁共振表觀彌散系數(shù)及多體素磁共振波譜與腦膠質瘤增殖活性的相關性研究.中國臨床神經外科雜志,2012,17:146-150.

[6]Nakai T,Muraki S,Bagarinao E,et al. Application of independent component analysis to magnetic resonance imaging for enhancing the contrast of gray and white matter.Neuroimage，2004,21:251-260.

[7]Laprie A,Pirzkall A,Hass-Kogan DA,et al.Lonfitudinal multivoxel MR spectroscopy study of pediatric diffuse brainstem glioms treated with radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005,62:20-31.

[8]張 冰,朱 斌.DWI在膠質瘤與單發(fā)轉移瘤及其瘤周水腫中的診斷價值.中國醫(yī)學計算機成像雜志,2006,12:80-83.

[9]Higano S,Yun X,Kumabe T,et al.Malignant astrocytic tumors:clinical importance of apparent diffusion coefficient in prediction of grade and prognosis.Radiology,2006,241:839-846.

[10]張競文,伍建林,苗延巍,等.磁共振彌散加權成像對腦腫瘤瘤周水腫的臨床應用.中國醫(yī)學影像技術,2005,21:1810-1814.