具耐藥性的乙肝模型研究

郭林娜，宋運(yùn)娜

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，齊齊哈爾 161006)

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,乙型肝炎是一種世界性的疾病.乙型肝炎是由乙肝病毒(Hepatitis B Virus, HBV)造成的可能威脅生命的肝臟感染.它是一個(gè)嚴(yán)重的全球衛(wèi)生問題，可造成慢性感染，導(dǎo)致患者死于肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)很高.亞馬遜和中東歐南部地區(qū)，估計(jì)有2%～5%的人口為慢性感染.西歐和北美有不到1%的人口為慢性感染[1].

我國計(jì)生委疾病預(yù)防控制局2016年1月(針對2016年1月1日0時(shí)至1月31日24時(shí))發(fā)布疫情概況，甲乙類傳染病合計(jì)發(fā)病265465例，其中乙型肝炎感染89699例占34%，死亡40例占3.3%[2]，乙型肝炎是我國發(fā)病率最高的一種傳染病.衛(wèi)生部發(fā)布2011—2014年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃推算： 全國有6.9億人曾感染過乙肝病毒，其中1.2億人長期攜帶乙肝病毒，據(jù)專家估計(jì)，目前中國現(xiàn)有患慢性乙肝的病人達(dá)2000萬人.乙型肝炎只能采用藥物治療[3]，其中干擾素治療不產(chǎn)生耐藥性、血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久，具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效，但是費(fèi)用高、不良反應(yīng)多、部分患者禁忌.患者多采用核苷(酸)類藥物，具有“有效性、易行性、安全性”，但是存在療程不固定、易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易復(fù)發(fā)等的缺點(diǎn).治療乙肝疾病成功與否的關(guān)鍵問題就是在用藥上，藥物療效的發(fā)揮是乙肝疾病防控的關(guān)鍵問題.

對于乙肝這樣的傳染性疾病，采用試驗(yàn)研究成本太高，而且很多組織認(rèn)為這樣的研究并不人道，科學(xué)家們多采用數(shù)學(xué)模型和數(shù)值模擬仿真進(jìn)行定量研究.很多學(xué)者已經(jīng)做了大量的研究.

Wang等[4]研究了帶有病毒性淋巴細(xì)胞(Cytotoxic Lymphocyte, CTL)的免疫細(xì)胞和非線性發(fā)生率的乙肝病毒擴(kuò)散模型，在模型中引入了拉普拉斯算子和擴(kuò)散系數(shù)，運(yùn)用Lyapunov函數(shù)研究模型的全局漸近穩(wěn)定性，給出了基本再生數(shù)，通過再生數(shù)與1之間的比較，判斷模型的穩(wěn)定性.Wang等[5]研究了伴隨免疫反應(yīng)的帶時(shí)滯微分方程的乙肝模型的全局穩(wěn)定性，討論了對病毒敏感CTL細(xì)胞的平衡點(diǎn)和對病毒不敏感CTL細(xì)胞的平衡點(diǎn).Shen等[6]討論了發(fā)生在中國的丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV)傳染病的全局穩(wěn)定性，將急性感染者(傳染率最強(qiáng))、慢性感染者和被治療的感染者(傳染率最低)傳染率分別記為β1,β2,β3得到基本再生數(shù)，討論了平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性.Zhang等[7]在乙肝模型中引入了年齡結(jié)構(gòu)的概念，將易感染者分為新生兒、孩子(年齡在1～16歲)、成年人(年齡大于16歲)3個(gè)年齡結(jié)構(gòu)，每個(gè)年齡結(jié)構(gòu)的人又分為： 易感染者、急性感染者、慢性感染者、治愈者，討論了復(fù)雜模型的平衡點(diǎn).Zhou等[8]將健康教育和治療的參數(shù)引入到肺結(jié)核模型中.羅麗麗等[9]研究了乙肝疫苗接種后體液免疫應(yīng)答的數(shù)學(xué)模型.Cheng等[10]考慮了乙肝疫苗不完全起到免疫作用時(shí)的乙肝病毒感染數(shù)學(xué)模型，并分析模型平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性.Khalid等[11]研究了擴(kuò)散和雙時(shí)滯混合的乙肝病毒模型，Wang等[12]將分步時(shí)滯和多狀態(tài)的傳染病模型引入，研究平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性.Ciupe等[13]著重研究在HBV感染中抗體反應(yīng)時(shí)對應(yīng)的模型.

為了研究藥物在體內(nèi)的療效對乙型肝炎疾病發(fā)展防控的重要影響，建立模型并進(jìn)行下面假設(shè)：

1) 考慮部分新生兒遺傳有天生的抗體，沒有考慮垂直傳染，因?yàn)槟笅肭袛鄠魅炯夹g(shù)比較成熟，可以通過拒絕母乳、注射免疫球蛋白等實(shí)現(xiàn)；

2) 潛伏者不具有傳染性；

3) 慢性乙肝可以由急性乙肝或由無癥狀乙肝病毒攜帶者轉(zhuǎn)化來；

4) 人們患上慢性乙肝很難治愈，設(shè)敏感性和具有耐藥性的慢性乙肝患者的治愈率為零.

1 建立模型

(1)

2 模型的不變區(qū)域和非負(fù)性

(2)

在模型(1)中的R在其他方程中沒有出現(xiàn)，將模型(1)簡化為下面情形：

(3)

由模型(3)的第1個(gè)方程，解得：

3 無病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

證 根據(jù)模型(3)得到2個(gè)矩陣：

不考慮具有耐藥性病人和敏感病人傳染率的差異α=0，譜半徑為：

定義Lyapunov函數(shù)F1=d(d+d1)(p2+d+r2+b1)E+μwβ2qI1+μwβ1aI2，則

在現(xiàn)實(shí)生活中定是乙肝的潛伏者多于患者，所以模型定有E

d(d+d1)(p2+d+r2+b1)(β1SI1+β2SI2)-μwβ1a(b1I1+qE)-μwβ2qaE=

Ed(d+d1)(p2+d+r2+b1)(a+p1+r1+d+q)(R1-1)-μwβ1a(b1I1+qE)-μwβ2qaE+

d(d+d1)(p2+d+r2+b1)(β1SI1+β2SI2).

4 無耐藥性的邊界平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

(4)

(5)

證 根據(jù)模型(4)得到2個(gè)矩陣：

F2=(d+d1)(d+r1+b1)E+[β1(d+d1)+β2b1]I1+β2(d+r1+b1)I2,

從而

進(jìn)一步整理得：

5 具有耐藥性的地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

(6)

(7)

引理1[15]設(shè)方程

(8)

證 由模型(6)得到約當(dāng)矩陣為：

相應(yīng)的二階導(dǎo)數(shù)復(fù)合矩陣為：

令

其中：

設(shè)ψ(B)≤sup{g1,g2}，其中：

當(dāng)M1

5 數(shù)值模擬

設(shè)某地區(qū)慢性乙肝患者約1200萬，每10萬人口約有0.12萬人患有慢性乙肝疾病.根據(jù)全國平均發(fā)病率935.8人/萬人，平均患有慢性乙肝患者為1200人/萬人[16].設(shè)置初始值：

圖的圖像

設(shè)置相應(yīng)參數(shù)：μ=0.029,ω=0.8,d=0.02,d1=0.333,d2=0.4,q=0.005,b1=b2=0.1,a=0.8,p1=0.1,p2=0.05,β1=0.06,β2=0.038,r1=0.4,r2=0.1.

6 結(jié) 論

具有耐藥性的HBV疾病在現(xiàn)實(shí)生活中多有存在，具有耐藥性的HBV疾病是HBV疾病防控的主要方向.從理論上分析，通過控制參數(shù)p1，p2的數(shù)值，減小敏感性感染初期患者轉(zhuǎn)換為潛伏者的比率a的取值.具體做法： 盡量阻斷具有耐藥性的傳染源、合理規(guī)范用藥，避免耐藥性的產(chǎn)生；盡快研發(fā)出有效的藥物，通過藥物治療的手段減少HBV疾病的蔓延.

圖2 隨著參數(shù)p2取值的變化，種群的變化圖像Fig.2 The population change image with the change of parameter p2 values

圖3 隨著參數(shù)p1取值的變化，種群變化的圖像Fig.3 The population change image with the change of parameter p1 values

圖4 隨著參數(shù)a取值的變化，種群變化的圖像Fig.4 The population change image with the change of parameter a values

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