晚期直腸癌放化療對(duì)預(yù)后的影響因素分析

張澤，修光宏，王曉東

煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院放療科，山東 煙臺(tái)264025

直腸癌是目前位居世界第3位的惡性腫瘤[1]，在中國(guó)，其發(fā)病率位居第5位[2]。近年來(lái)，雖然在直腸癌的診斷和治療方面取得了一些進(jìn)展，但是結(jié)直腸癌患者的5年生存率仍不足50%，而在結(jié)直腸癌中，直腸癌所占比例超過(guò)60%[3]。目前，手術(shù)切除是治療直腸癌的主要手段，但手術(shù)治療很難徹底切除微小病灶，患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均較高。同時(shí)，有研究證明，單純手術(shù)切除治療僅在TNM 分期為 Tis、T1、T2，N0、N1，M0和分化較好的患者中療效明確[4]。另有研究表明，術(shù)前進(jìn)行放化療能夠有效降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，進(jìn)而減少腫瘤的復(fù)發(fā)，提高患者的生存率和生存質(zhì)量[5]。而中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015年版）[6]也推薦TNM 分期為 T3～4或 N1～2距肛緣＜12 cm 的直腸癌患者，需要術(shù)前行新輔助放化療。但也有一些臨床研究認(rèn)為臨床Ⅰ期（T1～2，N0，M0）直腸癌術(shù)前輔助放化療對(duì)患者的預(yù)后無(wú)明顯影響[7]，對(duì)于晚期直腸癌患者輔助放化療預(yù)后的具體影響因素也仍未明確。因此，本研究主要針對(duì)晚期直腸癌放化療的預(yù)后及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以期明確放化療對(duì)晚期直腸癌患者的具體治療效果，并可早期干預(yù)其影響患者預(yù)后的因素，最終延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年7月至2012年7月于煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院就診的218例直腸癌患者的臨床資料。其中，男138例，女80例；年齡37～84歲，平均（53.45±5.31）歲；病理類型：高分化腺癌110例，中分化腺癌72例，低分化腺癌36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)檢查確診為直腸腺癌；②根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委 員 會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union forⅠnternational Cancer Control，UⅠCC）直腸癌 TNM 分期系統(tǒng)分期為M0期；③行根治性手術(shù)治療；④術(shù)前完成輔助放療，放療總劑量為45.0～50.4 Gy；⑤術(shù)前完成3個(gè)周期及3個(gè)周期以上的5-氟尿嘧啶（5-FU）輔助化療方案；⑥臨床資料完整，疾病史、家族史資料詳實(shí)，術(shù)前1周內(nèi)的體格檢查、腫瘤標(biāo)志物等檢查資料完善；⑦規(guī)律隨訪5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②術(shù)前存在感染或感染證據(jù)不充分，但體溫＞38℃；③合并腦栓塞、心力衰竭、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重內(nèi)臟器官病變；④圍手術(shù)期出現(xiàn)死亡。

1.2 觀察指標(biāo)

根據(jù)病例信息收集患者的年齡、性別等一般人口學(xué)特征資料；根據(jù)患者入院后的治療經(jīng)過(guò)及檢查結(jié)果，收集患者的血紅蛋白、臨床分期、T分期、N分期、分化程度、腫瘤距肛門距離、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、放射劑量和是否臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）等臨床資料?；颊咝g(shù)前行CT、MRⅠ、鋇餐、PET-CT檢查明確原發(fā)病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，根據(jù)患者的影像學(xué)檢查結(jié)果明確腫瘤TNM分期。

1.3 治療方法

1.3.1 放療 總放療劑量為45.0～50.4 Gy，中位放療劑量為47 Gy，分25～28次完成。采用三維適形放 療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術(shù)完成放療。3DCRT：患者采取俯臥位、腹板擺位，直線加速器（multileaf conllimator，MLC）技術(shù)，治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）為Pinnacle 8.0，8 MV與15 MV X線混合射線照射一后野、兩側(cè)野的三野等中心照射技術(shù)，劑量比為2∶1∶1。VMAT技術(shù)：患者采取俯臥位，OFRⅠT架擺位，MLC容積靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)，TPS為Monaco，8 MV X線照射。臨床靶體積（clinical target volume，CTV）依據(jù)CT、MRⅠ、超聲結(jié)果勾畫(huà)，CTV包括原發(fā)直腸腫瘤病灶兩端的部分直腸、直腸周圍組織、直腸系膜區(qū)、骶前淋巴引流、髂內(nèi)淋巴引流、閉孔淋巴引流及真骨盆內(nèi)髂總淋巴引流區(qū)。T4期患者向前侵犯膀胱時(shí)，則CTV包括髂外淋巴引流區(qū)。PTV定義為CTV外放8～10 mm（3DCRT）或6～8 mm（VMAT）。

1.3.2 化療 化療方案采用5-FU方案：氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天靜脈滴注，之后1200 mg/m2，每天1次，共2 d，持續(xù)靜脈注射。同期化療2～3個(gè)周期，輔助化療2～8個(gè)周期。

1.3.3 手術(shù)治療 輔助放化療后間隔6～12周進(jìn)行手術(shù)治療。所有手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，按照全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）手術(shù)原則實(shí)施根治性手術(shù)，直腸及其系膜游離至接近盆底直腸裂孔處，腸壁遠(yuǎn)切緣距離腫瘤≥2 cm，直腸系膜遠(yuǎn)切緣距離腫瘤≥5 cm或切除全直腸系膜。區(qū)域淋巴結(jié)要求清掃至第3站。保留肛門括約肌手術(shù)方式包括前切除術(shù)（AR）、結(jié)腸肛管吻合術(shù)（Parks術(shù)）、經(jīng)腹直腸癌切除、近端造口、遠(yuǎn)端封閉手術(shù)（Hartmann術(shù)）、經(jīng)前會(huì)陰超低位直腸前切除術(shù)（APPEAR術(shù)）。切除肛門括約肌手術(shù)方式包括經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（APR）和內(nèi)括約肌切除術(shù)（ⅠSR）。

1.4 隨訪

所有患者隨訪截止于2017年7月，收集患者的隨訪資料，包含隨訪時(shí)間、患者的一般情況以及疾病轉(zhuǎn)歸情況。原始資料參照患者的入院記錄，并將末次隨訪記錄作為隨訪結(jié)果。首次隨訪時(shí)間為直腸癌手術(shù)切除術(shù)后1個(gè)月，之后每隔3個(gè)月門診隨訪1次。隨訪內(nèi)容：CEA和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）為每3個(gè)月1次，腹部或盆腔超聲為每6個(gè)月1次，胸片為每6個(gè)月1次，胸腹或盆腔CT為每6個(gè)月1次，腸鏡檢查為1次；隨訪時(shí)間為2年。2年后的隨訪內(nèi)容：CEA和CA19-9為每6個(gè)月1次，腹部或盆腔超聲為每6個(gè)月1次，胸片為每年1次，胸腹或盆腔CT為每年1次，腸鏡檢查為每3年1次；隨訪時(shí)間為3年。終點(diǎn)事件：患者自入院時(shí)間起至隨訪時(shí)間止發(fā)生的不良預(yù)后事件。不良預(yù)后事件：患者因直腸癌復(fù)發(fā)、惡化、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移和因直腸癌及其并發(fā)癥導(dǎo)致死亡的事件。不良預(yù)后率=發(fā)生不良預(yù)后事件的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。刪失定義為參與研究的患者失訪、拒絕訪問(wèn)、中途退出或死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并繪制生存曲線；將可能影響直腸癌患者預(yù)后的因素如患者年齡、臨床分期、分化程度、距肛門距離等納入單因素Cox回歸分析；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析預(yù)后影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及直腸癌患者的生存曲線

截至隨訪結(jié)束，218例直腸癌患者中，刪失患者14例（其中，失訪患者11例，死于與研究無(wú)關(guān)原因的患者3例）。根據(jù)隨訪期間不良預(yù)后發(fā)生情況的不同，將204例患者分為預(yù)后不良組（n=107）和預(yù)后良好組（n=97）。預(yù)后不良組中，腫瘤復(fù)發(fā)患者8例，轉(zhuǎn)移患者9例，死亡患者90例。Kaplan-Meier生存曲線顯示，直腸癌患者發(fā)生不良預(yù)后事件的平均時(shí)間為（45.53±1.30）個(gè)月（95%CⅠ：42.99～48.07），中位生存時(shí)間為57.00個(gè)月（95%CⅠ：42.96～61.04）。患者的不良預(yù)后率為52.45%，3年累積生存率和5年累積生存率分別為72.08%和55.88%。（圖1）

2.2 影響直腸癌患者根治性手術(shù)治療預(yù)后的單因素分析

圖1218 例直腸癌患者的生存曲線

將可能影響直腸癌患者根治性手術(shù)治療預(yù)后的因素（一般資料、病理學(xué)特征、血清學(xué)指標(biāo)等）逐個(gè)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：性別、年齡、血紅蛋白、T分期、N分期、CEA水平對(duì)晚期直腸癌患者的預(yù)后無(wú)影響（P＞0.05），而臨床分期、分化程度、腫瘤距肛門距離、手術(shù)方式、cCR情況對(duì)晚期直腸癌患者的預(yù)后有影響（P＜0.05）。（表1）

2.3 影響晚期直腸癌患者根治性手術(shù)治療預(yù)后的多因素分析

對(duì)單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行進(jìn)一步的多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示：分化程度、腫瘤距肛門距離、手術(shù)方式對(duì)晚期直腸癌患者的預(yù)后無(wú)影響（P＞0.05），臨床分期、是否cCR是影響晚期直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表2）

3 討論

19世紀(jì)40年代至50年代，直腸癌曾是美國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤死亡病因，目前，其病死率位居美國(guó)癌癥病死率的第3位[8]。直腸位于消化道的末端，雖然其長(zhǎng)度僅占消化道總長(zhǎng)度的2%左右，但直腸癌的發(fā)病率卻位居消化道腫瘤的第3位[8]。雖然目前手術(shù)仍是直腸癌治療的首選治療方法，但越來(lái)越多的研究支持以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療。Adam等[9]認(rèn)為手術(shù)治療前聯(lián)合放化療或單純放療能夠改善患者的預(yù)后，相關(guān)臨床薈萃研究結(jié)果與此觀點(diǎn)一致[10]。此外，部分直腸癌患者合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，不能耐受手術(shù)治療，另有一些低位直腸癌患者因無(wú)法保肛而放棄手術(shù)治療。鑒于此類患者的存在，同時(shí)為提高直腸癌患者的生存質(zhì)量，越來(lái)越多的醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展新輔助放化療治療直腸癌的研究[11]。

表1 影響直腸癌患者預(yù)后的Cox單因素分析

表2 影響直腸癌患者預(yù)后的多因素分析

流行病學(xué)研究表明直腸癌患者的5年生存率約為65%，其中0～Ⅰ期直腸癌患者的5年生存率約為90%，而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率僅為58%[12]。本研究中，204例患者均為在煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院就診的病例?；颊叩牡乩矸植紴楸臼屑爸苓叺貐^(qū)，男女比例為1.73∶1.00，且患者的一般資料與本地區(qū)直腸癌流行病學(xué)研究結(jié)果基本相符[13]。Kaplan-Meier生存曲線顯示，患者發(fā)生不良預(yù)后事件的平均時(shí)間為（45.53±1.30）個(gè)月（95%CⅠ：42.99～48.07），中位生存時(shí)間為57.00個(gè)月（95%CⅠ：42.96～61.04）。隨訪統(tǒng)計(jì)的預(yù)后不良患者中，腫瘤復(fù)發(fā)患者8例，腫瘤轉(zhuǎn)移患者9例，死亡患者90例，可見(jiàn)直腸癌患者術(shù)后因惡性腫瘤引起的死亡為患者預(yù)后不良的主要因素。

有研究報(bào)道，腫瘤分期、分化程度、距肛門距離是判斷直腸癌患者預(yù)后的主要指標(biāo)，血紅蛋白、CEA等臨床常用指標(biāo)與直腸癌患者的預(yù)后具有一定的相關(guān)性[14]。因此，本研究將可能影響直腸癌患者預(yù)后的指標(biāo)（年齡、腫瘤距肛門距離、CEA、是否cCR、血紅蛋白、臨床分期、T分期、N分期、分化程度、手術(shù)方式）納入直腸癌患者預(yù)后判斷的單因素分析中，結(jié)果顯示：性別、年齡、血紅蛋白、T分期、N分期、CEA水平對(duì)患者的預(yù)后無(wú)影響（P＞0.05），而臨床分期、分化程度、腫瘤距肛門距離、手術(shù)方式、是否cCR對(duì)患者的預(yù)后有影響（P＜0.05），這一結(jié)論與Schreuders等[15]研究結(jié)果一致。

Duckes臨床分期與腫瘤的TNM分期具有一定的相關(guān)性，在一定程度上反映腫瘤的分化程度，與腫瘤患者的預(yù)后有直接的關(guān)系。腫瘤距肛門的距離是決定手術(shù)是否切除肛門的重要依據(jù)，而能否進(jìn)行保肛治療不僅是患者最關(guān)心的問(wèn)題，同時(shí)也是影響患者生存質(zhì)量和預(yù)后的重要因素[16]。有研究表明，cCR能夠在一定程度上預(yù)示患者的預(yù)后[17]。Squire等[18]研究證明放化療后達(dá)到cCR的患者，其5年生存率和生存質(zhì)量?jī)?yōu)于未達(dá)到cCR或未行放化療輔助治療的患者。為進(jìn)一步探究以上因素與直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系，并分析其產(chǎn)生影響的程度，本研究采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示：臨床分期、是否cCR是影響直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），提示臨床分期和cCR可能成為臨床預(yù)測(cè)直腸癌患者預(yù)后新的、方便易行的檢測(cè)指標(biāo)。

本研究尚存在一定局限性：無(wú)嚴(yán)格限定的放療方案、手術(shù)方式，缺乏各放療方案及手術(shù)方式間的組間比較；納入研究的影響因素較少；未進(jìn)一步研究臨床分期和cCR對(duì)直腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。在后續(xù)的研究中，將納入更多的病例和影響因素，增加不同放化療的組間比較，以進(jìn)一步明確不同放化療方案對(duì)直腸癌患者預(yù)后的影響，并測(cè)定不同放化療方案預(yù)測(cè)直腸癌患者預(yù)后的價(jià)值，為其廣泛投入臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，晚期直腸癌患者接受放化療后可以在一定程度上改善患者的預(yù)后，臨床分期、是否cCR為影響直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)直腸癌患者的預(yù)后具有一定的提示作用。因此，今后可進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性的研究，以明確放化療對(duì)晚期直腸癌患者的具體影響。

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