抗表皮生長(zhǎng)因子受體家族在胃癌靶向治療中的研究進(jìn)展

劉健鴻，徐洋，周文強(qiáng)，曲宏巖

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科，哈爾濱150081

過(guò)去20余年胃癌的發(fā)病率有所下降，但胃癌仍然是全球第五大常見(jiàn)的惡性腫瘤，其病死率居全球惡性腫瘤第三位[1]。化療已被證明是晚期胃癌患者的有效治療方法，目前5-氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)/伊立替康、5-氟尿嘧啶/鉑類(lèi)聯(lián)合多西紫杉醇或表柔比星為晚期胃癌患者的一線首選、標(biāo)準(zhǔn)的化療方案[2]。近年來(lái)，胃癌的研究者致力于研究胃癌的病因和腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的分子異質(zhì)性，每個(gè)分子的改變都涉及腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同階段，但總體療效欠佳。一些異常的分子信號(hào)通路被作為新型治療藥物的干預(yù)靶點(diǎn)，針對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為確定患者的治療方案，這種方法在胃癌的治療中取得了比較明顯的進(jìn)步[3]，如人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體、PⅠ3K/AKT/MTOR通路、c-MET、成纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制藥及免疫療法[4]。本文對(duì)抗EGFR家族靶向藥物在胃癌治療中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFR家族

EGFR家族在胃癌中高表達(dá)，陽(yáng)性率為40%～60%，其家族成員由HER1、HER2、HER3和HER4組成，部分配體（EGF或TGF-α等）與EGFR胞外區(qū)域結(jié)合，形成同源或異源二聚體，使EGFR自身磷酸化，激活酪氨酸激酶受體，引發(fā)下游Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK或PⅠ3K/AKT/MTOR通路的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。目前，抗EGFR家族的靶向藥物根據(jù)結(jié)合區(qū)域不同分為胞外單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、西妥昔單抗和帕尼單抗等）和胞內(nèi)小分子酪氨酸激酶抑制藥（拉帕替尼、吉非替尼和厄洛替尼等）；根據(jù)作用靶點(diǎn)不同主要分為抗HER2和抗EGFR治療。

2 抗HER 2治療

HER2屬于EGFR/HER家族，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化。HER2原癌基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為185 kD的跨膜糖蛋白受體[6]。文獻(xiàn)資料顯示，胃食管腺癌患者的HER2過(guò)表達(dá)的擴(kuò)增率為7%～34%。HER2是否過(guò)表達(dá)取決于其免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，ⅠHC）檢測(cè)結(jié)果，若結(jié)果為0或+，HER2免疫反應(yīng)為陰性；若結(jié)果為+++，或經(jīng)過(guò)熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ⅠSH）檢測(cè)，結(jié)果為++，則 HER2為陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性又被稱(chēng)為HER2過(guò)表達(dá)[7]。體內(nèi)外胃癌模型中抗HER2療法已經(jīng)證明其療效[8]。臨床試驗(yàn)包括研究曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制藥（如拉帕替尼）等藥物對(duì)胃癌患者的抑制作用。

2.1 單克隆抗體

2.1.1 曲妥珠單抗 針對(duì)HER2的單克隆抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab）是重組DNA人源化單克隆抗體，其靶點(diǎn)是HER2受體的胞外結(jié)合區(qū)域，1998年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥物用于乳腺癌的治療。一項(xiàng)國(guó)際、非盲、Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)（ToGA）對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移或晚期局部HER2過(guò)表達(dá)、不可切除的胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者使用化療聯(lián)合曲妥珠單抗的療效評(píng)估，與單獨(dú)化療比較，聯(lián)合治療患者的中位總生存期（overall survival，OS）比單獨(dú)化療患者延長(zhǎng)了2.7個(gè)月（P＜0.01），同時(shí)表現(xiàn)出更好的緩解率（response rate，RR）和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間[9]，2010年FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于治療胃與胃食管結(jié)合部腺癌。該研究結(jié)果表明，在經(jīng)典的化療中加入曲妥珠單抗，可使晚期胃癌患者的OS增加到1年以上，從而證明曲妥珠單抗在晚期胃癌治療中起著非常重要的作用。目前曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱/5-氟尿嘧啶+順鉑成為HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的一線首選治療方案。Ⅱ期研究已經(jīng)探討了在HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者中使用卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合曲妥珠單抗，結(jié)果顯示客觀緩解率為67%且有較好的安全性[10]。

2.1.2 帕妥珠單抗和T-DM 1帕妥珠單抗（Pertuzumab），也被稱(chēng)為2C4，可以結(jié)合不同位點(diǎn)的HER2和潛在的HER3受體，前期臨床試驗(yàn)中已證實(shí)了該藥對(duì)胃食管結(jié)合部腺癌的有效性。目前JACOBⅢ期研究中曲妥珠單抗聯(lián)合化療+帕妥珠單抗主要用于治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移或局部晚期不可切除的胃食管結(jié)合部腺癌患者[11]。

T-DM1是一種新型抗體-藥物偶聯(lián)物，通過(guò)HER2過(guò)表達(dá)直接作用于腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)效抗微管活性和細(xì)胞毒性藥物。臨床前實(shí)驗(yàn)中T-DM1在胃癌模型中取得了較好的療效[12]。一項(xiàng)治療HER2局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腫瘤患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GATSBY）結(jié)果表明，T-DM1聯(lián)合紫杉醇治療的效果與單獨(dú)應(yīng)用紫杉醇比較，T-DM1聯(lián)合紫杉醇沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)[13]，這種結(jié)果的原因尚不明確；T-DM1在ⅠHC檢測(cè)HER2+++患者的生存情況優(yōu)于HER2陰性患者，不能將其結(jié)果解釋為一線治療后產(chǎn)生耐藥，可能的解釋?zhuān)喝砘?曲妥珠單抗的療效優(yōu)于T-DM1，因?yàn)榍罢呖梢酝瑫r(shí)治療HER2表達(dá)水平低或不表達(dá)的患者，一線治療后高達(dá)35%的胃癌患者失去了HER2陽(yáng)性狀態(tài)，HER2表達(dá)水平降低可能影響T-DM1的活性[14]。

2.2 HER 2酪氨酸激酶抑制藥

拉帕替尼（Lapatinib）是一種酪氨酸激酶抑制藥，針對(duì)EGFR和HER2的口服小分子雙重抑制藥，可同時(shí)抑制兩者酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷酪氨酸磷酸化和抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。Ⅲ期LOGⅠC研究納入拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱/奧沙利鉑治療HER2陽(yáng)性胃食管結(jié)合部腺癌患者，拉帕替尼延長(zhǎng)了近2個(gè)月的OS，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在亞洲人群和年輕人群亞組中OS分別為16.5個(gè)月vs10.9個(gè)月和12.9個(gè)月vs9.0個(gè)月[15]。TyTAN研究中，ⅠHC檢測(cè)HER2+++的胃癌患者，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇與單獨(dú)接受紫杉醇治療的患者比較，中位OS得到改善（14.0個(gè)月vs7.6個(gè)月）[16]。值得注意的是，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療HER2陽(yáng)性結(jié)直腸癌患者是有效的[17]。這對(duì)確定胃癌患者的最佳治療方案非常重要[16-18]。

3 抗EGFR治療

EGFR是一種跨膜糖蛋白受體，在胃腸道惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，其配體與EGRF胞外區(qū)域結(jié)合決定了細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的EGFR活化和磷酸化，從而激活Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 或 PⅠ3K/AKT/MTOR 傳導(dǎo)通路[19]。30%～50%的胃食管惡性腫瘤中，EGFR過(guò)表達(dá)多與高級(jí)別組織學(xué)及TNM分期相關(guān)[20]。與大腸癌相比，胃癌EGFR的表達(dá)水平相對(duì)較高，而KRAS的突變率遠(yuǎn)低于大腸癌[21]。對(duì)EGFR的抑制可以使用單克隆抗體（如西妥昔單抗和帕尼單抗）或酪氨酸激酶抑制藥（如吉非替尼和厄洛替尼）。

3.1 抗EGFR單克隆抗體

3.1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗（Cetuximab）是一種重組人/鼠嵌合型單克隆抗體，它與人類(lèi)EGFR的胞外區(qū)域結(jié)合，可抑制配體與EGFR結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶的激活[22]；目前被批準(zhǔn)用于治療晚期KRAS野生型大腸癌及頭頸部鱗癌[23-24]。多項(xiàng)有關(guān)西妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，在治療進(jìn)展期或晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者中西妥昔單抗聯(lián)合化療具有一定的療效和安全性[25-28]。不幸的是，Ⅲ期EXPAND試驗(yàn)在晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的治療中，與單獨(dú)化療比較，西妥昔單抗聯(lián)合化療未能明顯延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（西妥昔單抗聯(lián)合化療vs單獨(dú)化療為4.4個(gè)月vs5.6個(gè)月）和OS[29]。與單一藥物的化療方案比較，聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期胃癌，藥物毒性較高，因此目前單藥化療方案仍然是一線治療方案。而對(duì)于二線治療，包括西妥昔單抗在內(nèi)的聯(lián)合療法是有利的，其中多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)FOLFⅠR（Ⅰ伊立替康、甲酰四氫葉酸和5-氟尿嘧啶）聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期胃癌的54例可評(píng)價(jià)患者中，RR為33.3%。疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）為4.6個(gè)月，中位OS為 8.6個(gè)月[30]。然而，由于經(jīng)濟(jì)限制，這些治療方案是否會(huì)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍存在爭(zhēng)議[31-32]。

3.1.2 帕尼單抗 帕尼單抗（Panitumumab）是一種全人源化抗EGFR單克隆抗體。REAL-3研究中帕尼單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期胃食管結(jié)合部癌患者的療效無(wú)明顯益處[33]。最近一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)在晚期胃癌患者化療+帕尼單抗治療方案的療效和安全性評(píng)估中也得到相似的結(jié)論，其中化療組與聯(lián)合組患者的RR分別為49%、58%；中位PFS分別為6.0、6.9個(gè)月，中位OS分別為11.7、10.0個(gè)月；聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)（感染、厭食、嘔吐、腹瀉和疲乏）的發(fā)生率高于化療組[34]。

3.2 抗EGFR酪氨酸激酶抑制藥

3.2.1 吉非替尼 吉非替尼（Gefitinib）是一種口服EGFR酪氨酸激酶抑制藥，在早期臨床試驗(yàn)中對(duì)多種類(lèi)型的惡性腫瘤具有良好的治療前景。吉非替尼在肺癌治療中已顯示出良好的效果[35]。目前Ⅰ～Ⅲ期吉非替尼臨床試驗(yàn)在食管或胃食管結(jié)合部癌患者中均正在開(kāi)展，如NCT00215995、NCT00237900和NCT01243398。這些研究結(jié)果將有助于明確吉非替尼在胃癌治療中的作用。3.2.2厄洛替尼 厄洛替尼（Erlotinib）是另一種口服EGFR酪氨酸激酶抑制藥，已被批準(zhǔn)用于肺癌和胰腺癌治療。Ⅱ期臨床試驗(yàn)SWOG0127研究顯示，厄洛替尼在胃食管結(jié)合部癌患者中RR為9%，而在胃癌患者中無(wú)明顯效果[36]。

4 小結(jié)

目前眾多研究數(shù)據(jù)中，應(yīng)用小分子酪氨酸激酶抑制藥或抗EGFR單克隆抗體，對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療無(wú)明顯效果。這可能與EGFR家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚未完全明確，治療過(guò)程中激活多種耐藥途徑，降低了腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)性，以及腫瘤部位、病理類(lèi)型甚至靶點(diǎn)的選擇不同有關(guān)。胃癌的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，隨著研究的深入，EGFR家族成員的交互作用將逐漸被闡明，這將有助于了解EGFR家族成員在胃癌靶向治療中的作用。

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