基因治療藥物能消滅眼科“絕癥”嗎？

黃祺

盲——殘疾程度中最高的一級。

人接受外界信息時，70%-80%的信息是通過眼睛接受的，盲人，是殘疾人中生活最為艱難的群體。這些年，隨著外傷致盲和其他意外致盲情況的逐漸減少，遺傳性視網(wǎng)膜色素變性等遺傳性眼病致盲，成為目前唯一沒有攻克的致盲原因。

遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)病率約為1/3000-1/5000，以中國每年出生1500萬新生兒計算，相當于其中4500個孩子可能從一出生就生活在失明的恐懼中，每一個遺傳性視網(wǎng)膜疾病的家庭都承受著巨大的痛苦。

過去，致盲的遺傳性視網(wǎng)膜疾病被稱為眼科的“絕癥”，如果患者去看醫(yī)生，醫(yī)生通常會建議“觀察”——醫(yī)生和患者一樣對這種基因缺陷帶來的疾病束手無策。不過，去年年底，一種基因治療藥物在美國獲批上市，給這一類致盲眼底病患者帶來了一些希望。

目前已知致盲的遺傳性視網(wǎng)膜變性有200多個基因型，這種全新的基因治療藥物，針對視網(wǎng)膜遺傳病雷柏氏先天性黑蒙2型。業(yè)界的評論認為“這是世界第一個傳統(tǒng)意義上彌補病人基因缺陷的真正的基因替代療法，對遺傳眼病的治療具有里程碑的意義”?！叭虻谝粋€眼科基因治療藥品”。這種藥物的問世，讓患者和醫(yī)生們重新燃起治療遺傳性眼底病的希望。

要短期內(nèi)徹底“消除”致盲的遺傳性眼底病，恐怕還很難，但患者、醫(yī)生和科學家已經(jīng)看到了曙光和努力的方向，未來，可能會有更多的藥物走近患者。

讓人絕望的疾病

畢飛宇在小說《推拿》里細膩地描寫了盲人的心境和生活，小說中有一個人物叫金嫣，從10歲開始，金嫣的眼睛就開始不好了。

“在10歲到17歲之間，金嫣的生活差不多就是看病。八年的看病生涯給了金嫣一個基本的事實，她的眼疾越看越重，她的視力越來越差，是不可挽回的趨勢。金嫣最終說服了她的父母，不看了……17歲，在一個女孩子最為充分、最為飽滿的年紀，金嫣放棄了治療，為自己爭取到了最后的輝煌。她開始揮霍自己的視力，她要抓住最后的機會，不停地看?！?/p>

文學作品中描述的恐懼，真實地發(fā)生在傅明（化名）的身上。傅明今年40歲，視力不好是從初中開始的，當時只當是近視，佩戴了眼鏡。幾年前，傅明發(fā)現(xiàn)即便是戴著眼鏡，還是視力模糊，眼睛的問題已經(jīng)嚴重地影響到他的工作，他是小學教師，批改作業(yè)這樣的日常工作，對于他來說越來越困難。傅明到醫(yī)院做了全面的檢查，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了他左眼眼底明顯的色素沉著，診斷為眼底黃斑病變。傅明告訴記者，目前他已經(jīng)接受了基因檢查，還在等待結果，醫(yī)生懷疑他的眼病是遺傳性視網(wǎng)膜疾病。遺傳性眼底疾病，可能存在家族性，也可能獨立地出現(xiàn)，傅明的父母并沒有眼病，他記得外婆曾經(jīng)有一只眼睛失明，但因為過世多年，現(xiàn)在已經(jīng)無法追究外婆的失明究竟是怎么回事。

一些資料顯示，中國有50萬遺傳性視網(wǎng)膜疾病患者，但據(jù)業(yè)內(nèi)專家估計，真實的數(shù)字還要大很多。他們生活在被遺忘的角落。過去，遺傳性視網(wǎng)膜疾病無藥可治，也沒有手術治療的方法?！懊總€患者的病程也不同，快的可能在二三十歲就失明，慢的會到五六十歲失明?！?/p>

遺傳性視網(wǎng)膜疾病(IRDS)是一個醫(yī)學術語，它并非一種疾病，而是一組可以導致視力喪失的遺傳性眼底疾病。

上海市第一人民醫(yī)院眼科孫曉東教授介紹，眼睛后部存在一層叫“視網(wǎng)膜”的組織，這部分眼組織由眾多的神經(jīng)細胞組成，遺傳性視網(wǎng)膜疾病患者由于遺傳因素導致了基因突變，而這些突變基因造成了視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞功能損傷，甚至完全死亡，神經(jīng)細胞一旦死亡就無法再生,導致患者視力逐步喪失。

遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生可由一種或多種異?；蛞穑壳耙寻l(fā)現(xiàn)的致病基因有256種，它通常具有家族遺傳性。遺傳性視網(wǎng)膜疾病有許多不同的類型，部分患者只有眼部的病變，還有一些患者存在其他全身健康問題。

隨著時間推移，遺傳性視網(wǎng)膜疾病可造成患者視力永久喪失。在眾多的類型中，視網(wǎng)膜色素變性是一種比較常見的遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病,占了大約40%，它會影響患者的“周邊”視力。所謂周邊視力，是指人看到視野周邊區(qū)域的能力。到40歲時，大多數(shù)遺傳性視網(wǎng)膜變性患者只有很少的周邊視力，但他們往往能看見正前方物體，看見部分細節(jié)，并能區(qū)分明暗。當然，也有少數(shù)患者會喪失全部視力。

基因治療技術能終結失明嗎？

新治療手段的出現(xiàn)讓龐大的遺傳性視網(wǎng)膜疾病患者群體重新燃起了希望。2017年12月，美國FDA宣布批準創(chuàng)新基因治療藥物上市，這種藥可以治療患有特定遺傳性眼病的兒童和成人患者。

這是全球第一個眼科基因治療藥品。但這種新藥價格昂貴。2018年1月3日，美國基因治療公司正式公布了這個基因治療藥物的價格為85萬美元，相當于550萬元人民幣。面對這樣的價格，無論對于美國患者還是中國以及全球患者，都是沉重的經(jīng)濟負擔，很多病人表示即便傾家蕩產(chǎn)，也用不起這個藥。要知道，因為失明，盲人絕大多數(shù)失去勞動力，本身家庭已經(jīng)十分貧困。

但至少，新型藥物的獲批，證明基因治療藥物的有效性和安全性，接下來，包括中國研究機構在內(nèi)，全世界的藥物研發(fā)機構都希望開發(fā)出針對更多基因亞型、而且價格更低的基因治療藥物。

一些遺傳性視網(wǎng)膜疾病類型的癥狀開始于兒童期，而其他一些遺傳性視網(wǎng)膜疾病類型的患者直到晚些時候才出現(xiàn)癥狀，癥狀可能包括夜盲、喪失周邊視力、喪失敏銳清晰的視力等等。

過去，遺傳性視網(wǎng)膜疾病的診斷沒那么容易，這些年，隨著基因技術的進展，診斷已經(jīng)可以提前到患者出現(xiàn)明顯癥狀之前。

目前有多種針對遺傳性視網(wǎng)膜疾病的檢查。其中主要的是血液基因檢測，通過“金標準”，基因檢查能確診大部分的遺傳性疾病，顯示導致遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因改變，這些改變可能是疾病的根本原因。

另一些檢查手段包括暗適應檢查、視網(wǎng)膜電圖(ERG) 和眼底自發(fā)熒光檢查（AF)。最后這個檢查是目前最新開發(fā)的一項技術，能夠評價視網(wǎng)膜色素細胞功能，如果視網(wǎng)膜色素細胞出現(xiàn)病變/死亡，AF的信號就減弱/消失。這個檢查可以在早期患者還沒有出現(xiàn)任何癥狀時，就能發(fā)現(xiàn)疾病。

新型藥物的問世更加激發(fā)了科學家們尋找基因治療藥物的熱情。尤其是基因編輯技術的逐漸成熟，讓基因治療藥物的研發(fā)有了更多的可能性。基因編輯技術能夠對患者發(fā)生錯誤的DNA序列進行修剪、切斷、替換或添加，遺傳性視網(wǎng)膜疾病多數(shù)是單基因病，最適合基因編輯技術的臨床應用。

不過，業(yè)界認為，如何規(guī)范治療過程中基因治療藥物的使用、如何尊重個人、國家和文化的不同等等問題還有待解決。

孫曉東告訴《新民周刊》，包括上海市第一人民醫(yī)院眼科研發(fā)團隊在內(nèi)的中國科研團隊正在加緊探索開發(fā)針對遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因治療技術，針對不同突變位點，開發(fā)基因治療藥物。相關科研團隊還正在努力搭建廉價、高效的基因治療技術平臺，建立適應中國國情、符合中國患病人群特點的眼部遺傳疾病診療規(guī)范。