瑞格列奈對(duì)比格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析Δ

衛(wèi)晉菲，周 亮，王明媚，王心慧，李 莎，許玉蓮（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

2型糖尿病的發(fā)生包含胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能的缺陷。二甲雙胍為指南[1]推薦的一線用藥，可有效改善胰島素抵抗。瑞格列奈和格列美脲均可促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，均可以與二甲雙胍聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同降血糖作用。格列美脲（磺脲類胰島素促泌劑）通過(guò)特異性結(jié)合胰島B細(xì)胞膜上的磺脲類受體（SUR），直接刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素[2]，從而產(chǎn)生降糖作用。由于瑞格列奈（非磺脲類胰島素促泌劑）與受體的結(jié)合的位點(diǎn)與格列美脲不同，使其具有“快開快閉”特性[3]，可模擬生理性胰島素分泌，不僅重塑I相胰島素分泌的能力強(qiáng)，還能對(duì)功能受損的胰島B細(xì)胞起到保護(hù)作用[4]，更能有效降低餐后血糖。近些年，瑞格列奈與格列美脲均廣泛應(yīng)用于臨床2型糖尿病的治療，并且二者聯(lián)合二甲雙胍的研究層出不窮，但各研究結(jié)論不一且較為分散，缺乏循征醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，筆者通過(guò)檢索整理有關(guān)瑞格列奈和格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），針對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 均為瑞格列奈和格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍的RCT。語(yǔ)種為中文和英文。無(wú)論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對(duì)象 2型糖尿病患者，診斷符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除1型糖尿病，肝、腎、心腦功能異常，妊娠期婦女等可能影響結(jié)局指標(biāo)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者口服瑞格列奈（商品名：諾和龍、孚來(lái)迪）+二甲雙胍；對(duì)照組患者口服格列美脲（商品名：亞莫利、萬(wàn)蘇平、科德平）+二甲雙胍。兩組劑量與療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①糖化血紅蛋白（HbA1c）降低水平；②空腹血糖（FPG）降低水平；③餐后2 h血糖（2 hPG）降低水平。次要結(jié)局指標(biāo)：④不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率；⑤低血糖反應(yīng)發(fā)生率；⑥胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除綜述性文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③結(jié)局指標(biāo)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)建庫(kù)起至2017年12月。英文檢索詞包括“Repaglinide”“Glimepiride”“Metformin”“Novonorm”“Prandin”“Type 2 diabetes ”等；中文檢索詞包括“瑞格列奈”“格列美脲”“二甲雙胍”“諾和龍”“孚來(lái)迪”“亞莫利”“萬(wàn)蘇平”“科德平”“2型糖尿病”等。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究員對(duì)所檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，分別經(jīng)過(guò)初篩（通過(guò)文獻(xiàn)題目和摘要、排除與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的研究）、復(fù)篩（閱讀文獻(xiàn)全文、排除數(shù)據(jù)不全及指標(biāo)不明確的研究）后，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)。提取數(shù)據(jù)的信息包括作者、研究題目、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、方法學(xué)考察指標(biāo)等。

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)法，對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要有：1）隨機(jī)方法；2）分配隱藏情況；3）患者和醫(yī)師實(shí)施盲法的情況；4）結(jié)果評(píng)價(jià)的情況；5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整情況；6）選擇性報(bào)道；7）其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每項(xiàng)研究，均需對(duì)上述7項(xiàng)評(píng)價(jià)作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定的判斷。由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧，交第三方評(píng)判，直至意見統(tǒng)一。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行。連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）表示，非連續(xù)變量用比值比（OR）表示，區(qū)間估計(jì)用95%置信區(qū)間（CI）表示。研究的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)表示。當(dāng)P＞0.1，I2≤50%時(shí)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.1，I2＞50%時(shí)，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果Meta分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性過(guò)大無(wú)法找到來(lái)源時(shí)，應(yīng)對(duì)研究進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略檢索出215篇文獻(xiàn)（中文文獻(xiàn)110篇、英文文獻(xiàn)105篇），用Note Express軟件去重38篇，閱讀題目和摘要去除156篇，閱讀全文去除5篇，去除數(shù)據(jù)不全、指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)4篇，最終納入12篇（項(xiàng)）RCT[5-16]，合計(jì)957例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的12項(xiàng)研究[5-16]均對(duì)患者的基線情況（年齡、性別等）進(jìn)行了報(bào)道；均提及“隨機(jī)”，2項(xiàng)研究[7，14]采用隨機(jī)數(shù)字表法，對(duì)于分配隱藏情況均不清楚，1項(xiàng)研究[15]對(duì)患者和醫(yī)師實(shí)施雙盲法，12項(xiàng)研究[5-16]結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整報(bào)道，且均未提及擇性報(bào)道和其他偏倚來(lái)源。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c降低水平 9項(xiàng)研究（717例患者）報(bào)道了HbA1c降低水平[5，8-14，16]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.98，I2＝0），按固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，兩組患者HbA1c降低水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.00，95%CI（－0.24，0.25），P＝0.98]，詳見圖1。

圖1 HbA1c降低水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of HbA1c

2.3.2 FPG降低水平 12項(xiàng)研究（957例患者）報(bào)道了FPG降低水平[5-16]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝31%），按固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，兩組患者FPG降低水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.10，95%CI（－0.17，0.36），P＝0.47]，詳見圖2。

圖2 FPG降低水平的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of FPG

2.3.3 2 hPG降低水平 12項(xiàng)研究（957例患者）報(bào)道了2 hPG降低水平[5-16]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.15，I2＝30%），按固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者2 hPG降低水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.70，95%CI（－1.02，－0.38），P＜0.001]，詳見圖3。

圖3 2 hPG降低水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of 2 hPG

2.3.4 ADR發(fā)生率 6項(xiàng)研究（404例患者）報(bào)道了ADR發(fā)生率[5，8-9，12-13，15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.20，I2＝31%），按固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，兩組患者ADR發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.54，95%CI（0.28，1.06），P＝0.07]，詳見圖4。

圖4 ADR發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR

2.3.5 次要結(jié)局指標(biāo)分析 兩組患者低血糖反應(yīng)發(fā)生率[OR＝0.52，95%CI（0.13，2.06），P＝0.35]、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率[OR＝0.60，95%CI（0.15，2.41），P＝0.47]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

表2 低血糖反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia and gastrointestinal reaction

2.4 發(fā)表偏倚分析

以2 hPG為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果，倒漏斗圖對(duì)稱性稍差，提示存在發(fā)表偏倚的可能性，詳見圖5。

圖5 2 hPG水平的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of 2 hPG level

3 討論

有效性方面，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在降低HbA1c和FPG水平方面與對(duì)照組相似，而在降低2 hPG水平方面優(yōu)于對(duì)照組。這可能是由于與格列美脲相比，瑞格列奈起效快，作用時(shí)間短，能有效增強(qiáng)早期胰島素分泌[17]，聯(lián)合二甲雙胍后，使得產(chǎn)生的協(xié)同降糖（改善胰島B細(xì)胞功能和改善胰島素抵抗）效果更強(qiáng)。此外，隨著藥物時(shí)間的延長(zhǎng)和藥物濃度的增大，格列美脲與受體結(jié)合后很難再分離，進(jìn)而對(duì)胰島B細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的刺激作用，直到其凋亡[18]。而瑞格列奈可重塑胰島素分泌生理模式，不會(huì)對(duì)胰島B細(xì)胞持續(xù)刺激，反而對(duì)其有保護(hù)作用。另有研究表明[19]，二甲雙胍對(duì)長(zhǎng)期暴露于高糖、高脂環(huán)境的胰島B細(xì)胞分泌功能有直接保護(hù)作用。因此，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍更適合用于胰島B細(xì)胞功能受損的2型糖尿病患者（如格列美脲等磺脲類降糖藥無(wú)效的患者）。

安全性方面，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組在安全性方面無(wú)顯著性差異，說(shuō)明瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)用既能提高降糖能力，又不會(huì)增加ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明[20]，餐后高血糖對(duì)2型糖尿病患者的危害性更大，并會(huì)導(dǎo)致心血管疾?。–VD）的危險(xiǎn)性顯著增高。有研究證實(shí)[21]，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍的心血管死亡率的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與其他口服降糖藥相比均較低，且瑞格列奈降低心血管危險(xiǎn)因子水平的能力也比格列美脲強(qiáng)。因此，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍可以通過(guò)改善餐后高血糖來(lái)降低CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：（1）受方法學(xué)質(zhì)量的影響，存在選擇性偏倚的可能[22]；（2）觀察的療程大部分很短（8～12周），長(zhǎng)期用藥引起的ADR不容易觀察到；（3）有些潛在的混雜因素?zé)o法得到有效控制（如給藥劑量、調(diào)整藥物劑量的時(shí)間等）。

綜上所述，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍降低2 hPG的效果優(yōu)于格列美脲聯(lián)合二甲雙胍，且安全性相當(dāng)。受方法學(xué)質(zhì)量、樣本量的限制，該結(jié)論尚待更多長(zhǎng)療程、大樣本、多中心的RCT給予進(jìn)一步驗(yàn)證。

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