運(yùn)動介導(dǎo)的谷氨酸神經(jīng)元功能改善與AD病理的相關(guān)性研究

毛倩 徐波

摘 要：阿爾茲海默病是臨床上最常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶與空間認(rèn)知障礙。AD病理中，與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)萎縮并伴隨神經(jīng)元及突觸損傷，突觸密度及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常與認(rèn)知及癡呆程度具有最高的相關(guān)性。Aβ寡聚體攻擊興奮性突觸后膜谷氨酸受體NMDARs和AMPARs，導(dǎo)致下游信號通路紊亂，降低突觸效能及突觸可塑性，最終造成神經(jīng)元-突觸丟失或突觸丟失。運(yùn)動能調(diào)控谷氨酸受體的選擇性表達(dá)，提高突觸相關(guān)調(diào)控蛋白的分泌，進(jìn)而提高突觸可塑性及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的完整性，但具體的機(jī)制及與AD發(fā)病的其他相關(guān)因素的交互作用還需進(jìn)一步的研究與證實(shí)。

關(guān)鍵詞：阿爾茲海默癥 運(yùn)動 突觸丟失 NMDA AMPA

中圖分類號：G804 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）12（c）-0009-04

阿爾茲海默?。ˋlzheimers disease， AD）主要的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志包括神經(jīng)細(xì)胞間毒性Aβ集聚產(chǎn)生的老年斑（senile plaques，SP），神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)因微管蛋白Tau異常磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles， NFTs）和神經(jīng)元-突觸丟失，相對于正常衰老，AD進(jìn)程中的突觸損傷程度更加明顯，Aβ寡聚體聚集導(dǎo)致突觸失活和成熟神經(jīng)元凋亡，被認(rèn)為是AD發(fā)病的重要原因[1]。在AD腦中，Aβ斑塊周圍樹突棘異常彎曲并腫脹，Aβ寡聚體通過磷酸化突觸后膜NMDA受體調(diào)節(jié)亞基NR2B，使其激活并對Ca2+通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載引發(fā)細(xì)胞毒性。Aβ也可通過與后膜AMPA受體亞基結(jié)合，造成其內(nèi)吞及去穩(wěn)定化，引發(fā)細(xì)胞骨架蛋白的丟失。

1 AD與突觸損傷

在AD病理中，記憶與認(rèn)知與突觸密度及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常與認(rèn)知狀態(tài)具有最高的相關(guān)性。Aβ寡聚體對突觸的損傷包括突觸數(shù)量的改變，突觸傳遞及突觸可塑性的變化。臨床上AD患者腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中Aβ寡聚體濃度高于同齡的正常人群。運(yùn)用最新的陣列層析成像技術(shù)（array tomography）對11名AD患者大腦顳上回II-III層皮質(zhì)中超過50000個突觸進(jìn)行3D成像分析，用synapsinⅠ標(biāo)記的突觸前成分，PSD95標(biāo)記的突觸后成分在NAB61標(biāo)記的Aβ斑塊沉積距離20um以內(nèi)，突觸數(shù)量顯著降低，在近斑塊10um處，突觸前成分的丟失高達(dá)65%[2]。

1.1 AD腦中突觸形態(tài)學(xué)異常

突觸結(jié)構(gòu)損傷作為AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，在不同種類的轉(zhuǎn)基因模型鼠中已得到證實(shí)。通過激光共聚焦技術(shù)對3月齡PDAPP小鼠齒狀回顆粒細(xì)胞（Granular cells，GCs）的樹突形態(tài)學(xué)參數(shù)進(jìn)行量化研究，背側(cè)面淺層GCs樹突總長度減少12%，樹突的復(fù)雜性顯著降低[3]。5.5月齡Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，海馬CA1區(qū)椎體神經(jīng)元周圍的蘑菇樣樹突棘的密度減少34%，CA1區(qū)活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白Arc（activity-regulated cytoskeleton-associated protein）的表達(dá)皆顯著上調(diào)[4]。運(yùn)用無偏體視學(xué)方法結(jié)合透視電鏡技術(shù)對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠的研究顯示，10月齡轉(zhuǎn)基因小鼠海馬總體積，CA1與 DG體積均顯著性減小，CA1和DG區(qū)內(nèi)有髓神經(jīng)纖維的總體積顯著減小，髓鞘總體積也顯著減小，這些脫髓鞘的結(jié)構(gòu)性變異可能是AD早期空間學(xué)習(xí)記憶能力減退的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之一[5]。

1.2 AD腦中突觸化學(xué)傳遞與電生理異常

在單轉(zhuǎn)基因hAPP鼠中發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元樹突棘密度顯著下降，興奮性突觸數(shù)量減少，從而導(dǎo)致興奮性突觸傳遞受到抑制，突觸循環(huán)中的關(guān)鍵突觸蛋白的表達(dá)下降與突觸密度下降成正比，電生理檢測發(fā)現(xiàn)，海馬齒狀回及CA1區(qū)LTP明顯收到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，在9月齡TgAPP/PS1鼠小腦中，與同月齡野生型小鼠相比，突觸素（Synaptophysin， SYP）及BDNF/Trk-B的表達(dá)顯著下降。BDNF（brain derived neurotrophic factor）作為神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的神經(jīng)營養(yǎng)性蛋白，Trk-B作為其受體，共同參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)。用Aβ42處理大鼠海馬切片，CA1區(qū)Schaffer側(cè)支通路和齒狀內(nèi)側(cè)穿孔路徑中的LTP顯著降低，CaMKII和AMPA受體的磷酸化激活被阻斷，但用BDNF共同培養(yǎng)切片時，Aβ誘導(dǎo)的LTP損傷被抵消[6]。

1.3 AD腦中神經(jīng)環(huán)路調(diào)控異常

Aβ的產(chǎn)生與分泌被神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)精密調(diào)控，神經(jīng)環(huán)路由興奮性，抑制性和神經(jīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞之間大量的突觸連接構(gòu)成。與野生型鼠相比，單轉(zhuǎn)基因hAPP-J20小鼠齒狀回可溶性Aβ水平升高，通過EEG（Electroencephalographic）電位記錄顯示興奮性神經(jīng)元的異常放電，齒狀回分子層及苔蘚纖維神經(jīng)肽（neuropeptide Y，NPY）的表達(dá)水平增高，而其表達(dá)的改變是海馬興奮性和抑制性神經(jīng)元活動失衡的敏感指標(biāo)，在齒狀回切片中發(fā)現(xiàn)AD小鼠齒狀回顆粒細(xì)胞抑制性性突觸后電流（EPSPs）的頻率與振幅增加，與LTP及鈣流相關(guān)的谷氨酸能受體NMDA亞基NR2B 1472 位點(diǎn)的磷酸化水平和AMPA亞基GluR1和GluR2的表達(dá)顯著下降[7]。利用雙光子鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因APP23×PS45 AD大鼠皮層中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA（γ-氨基丁酸）的釋放較對照組顯著減少[8]，在臨床研究中，AD患者海馬腦區(qū)抑制性GABA中間神經(jīng)元的數(shù)量也顯著下降。綜上所述，抑制性GABA能神經(jīng)元在AD病理中具有重要作用，通過抑制興奮性神經(jīng)元，避免過度興奮引發(fā)突觸后膜Ca2+超載引發(fā)的神經(jīng)毒性作用，保持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)抑制-興奮的平衡狀態(tài)。

2 Aβ累及谷氨酸能受體降低突觸可塑性

谷氨酸（Glutamate，Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在AD疾病進(jìn)程中，Aβ造成突觸前后膜分泌蛋白，受體的表達(dá)異常，進(jìn)而造成下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的紊亂。N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors， NMDARs）和α-氨基羥甲基惡唑 丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPARs）是調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞至關(guān)重要的突觸后膜受體，也是突觸后致密物（PSD）的主要組成部分。

2.1 Aβ與NMDARs

NMDARs是一種離子通道型谷氨酸受體，由3類同源性亞基構(gòu)成，NR1為結(jié)構(gòu)亞基，NR2作為影響受體通道動力學(xué)的調(diào)節(jié)亞基常被用于NMDARs生理及病理的研究中，NMDARs通過參與LTP（Long-term potentiation）的形成調(diào)控突觸可塑性。Aβ可直接與NMDARs亞基結(jié)合，并顯著減少NR1亞基在突觸的分布。敲除NR2B的小鼠其樹突棘密度顯著降低，空間學(xué)習(xí)能力受損。AD病人海馬神經(jīng)元內(nèi)NR1亞基表達(dá)水平顯著降低，突觸效能下降。Aβ能引起NMDARs介導(dǎo)的EPSP異常升高，而利用NMDARs拮抗劑MK-801，美金剛等則可以阻斷突觸的持續(xù)高興奮性，剛美金能夠保護(hù)Aβ寡聚體引起的ERK信號通路的抑制，從而保護(hù)LTP的完整性，在臨床上作為興奮性氨基酸受體拮抗劑，用于治療中重度至重度阿爾茲海默型癡呆。經(jīng)過3個月美金剛干預(yù)的3xTg-AD鼠，Aβ寡聚體的聚集下降了70%，空間學(xué)習(xí)能力顯著改善。在轉(zhuǎn)基因TgCRND8 鼠的研究中，6月齡鼠腦中CA1區(qū)和DG區(qū)有大量Aβ斑塊沉積，DG斑塊面積與CA1區(qū)斑塊面積相比減少了73%，NMDA/AMPA受體的比率減少47%，CA1區(qū)LTP的振幅顯著下降，經(jīng)過美金剛處理后的細(xì)胞，LTP的振幅恢復(fù)至基礎(chǔ)水平的2倍[9]。臨床研究表明，在AD晚期，Glu的攝取與釋放的循環(huán)過程出現(xiàn)障礙，患者頂葉及枕葉皮質(zhì)中突觸素和囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（vesicular glutamate transporter，VGLUT1）的表達(dá)顯著下降[10]，Aβ也可與星型膠質(zhì)細(xì)胞上的α7煙堿型乙酰膽堿能受體（nicotinic acetylcholine receptors，α7-nAChRs）結(jié)合，使其釋放過高濃度的Glu于突觸間隙，引起膜上NMDARs過度激活。推測可能機(jī)制是NMDARs的激活能調(diào)節(jié)下游Ca2+/鈣調(diào)蛋白CaM依賴的蛋白激酶II（CaMKII），其作為神經(jīng)細(xì)胞興奮性轉(zhuǎn)錄耦聯(lián)的媒介，通過ser133位點(diǎn)的磷酸化，激活下游cAMP反映元件結(jié)合蛋白（CBEB）的持續(xù)磷酸化，促進(jìn)與突觸可塑性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄，p-CERB也能促進(jìn)BDNF的表達(dá)；另一方面，通過抑制凋亡相關(guān)通路中相關(guān)因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases），Bcl-2和FOXO（forkhead box protein O）的表達(dá)，從而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

2.2 Aβ與AMPARs

AMPARs是由四種亞基（GluA1，GluA2，GluA3和GluA4）組成的四聚體離子通道，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)大部分的快速興奮性傳遞。神經(jīng)元超過60%的AMPARs是可移動的，與MAGUK蛋白家族（membrane-associated guanylate kinase，）間接錨定于突觸后膜，形成PSD-MAGUK復(fù)合體。AMPARs在膜上通過胞吐，插入，內(nèi)吞等一系列轉(zhuǎn)運(yùn)過程影響樹突棘的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，通過熒光標(biāo)記AMPARs的動態(tài)成像，能夠?qū)崿F(xiàn)對突觸可塑性的實(shí)時觀測。在AD患者腦內(nèi)GluA1的表達(dá)上調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)，Aβ寡聚體能誘導(dǎo)PKA（protein kinase A，）介導(dǎo)的GluA1 S845 位點(diǎn)的磷酸化，促進(jìn)Ca2+滲透性AMPARs（Ca2+ permeable AMPARs， CP-AMPARs）的在突觸后膜的表達(dá)，引起短期內(nèi)突觸傳遞與神經(jīng)元活性的快速增強(qiáng)。在1月齡轉(zhuǎn)基因APP/PS1鼠中，相比于野生型，AMPARs亞基GluA1的特定磷酸化位點(diǎn)，S845和S831位點(diǎn)的磷酸化水平顯著升高[12]。

研究表明Aβ寡聚體的神經(jīng)毒性作用依賴于GluA3的存在，敲除GluA3的海馬神經(jīng)元對Aβ介導(dǎo)的突觸損傷具有抵抗性。在3月齡3xTgAD鼠的研究中，AMPARs數(shù)量下降了41%，PSD-95表達(dá)顯著下降，蘑菇樣樹突棘的數(shù)量及形態(tài)發(fā)生病理性改變，表明AMPARs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下降與肌動蛋白細(xì)胞骨架完整性的改變相關(guān)[13]。rTg4510轉(zhuǎn)P301L tau 蛋白基因小鼠模型模擬了前腦NFTs的形成，在此種AD鼠腦中，mEPSPs的振幅下降，熒光標(biāo)記的APMARs亞基GluR1及Glu2/3在突觸中的表達(dá)顯著降低，tau蛋白通過損傷膜上NMDARs和AMPAs的轉(zhuǎn)運(yùn)與錨定可能是突觸損傷的起始事件。

3 運(yùn)動與突觸功能改善

身體運(yùn)動作為一種高效且經(jīng)濟(jì)的干預(yù)手段被廣泛應(yīng)用于AD的研究中，運(yùn)動訓(xùn)練通過增加神經(jīng)元突觸數(shù)量來改善突觸結(jié)構(gòu)可塑性。4個月跑臺運(yùn)動干預(yù)16月齡APP/PS1 AD鼠，BrdU（5-Bromo-2-deoxyUridine 標(biāo)記新生神經(jīng)元的總數(shù)量顯著增加，表明運(yùn)動能夠促進(jìn)新生神經(jīng)元的生成與遷移，補(bǔ)充進(jìn)入神經(jīng)環(huán)路，改善記憶與認(rèn)知的損傷[14]。張毅[15]的研究表明，4個月跑臺運(yùn)動能顯著增加AD小鼠大腦白質(zhì)的體積及白質(zhì)毛細(xì)血管的總長度，總體積和總表面積。運(yùn)動可以逆轉(zhuǎn)腦老化小鼠突觸體數(shù)量衰減和突觸體膜流動性下降，說明適量運(yùn)動可以促進(jìn)腦老化過程中大腦認(rèn)知功能區(qū)突觸的可塑性代償，延緩腦老化的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)研究表明，6個月的自主跑輪運(yùn)動不僅能改善認(rèn)知功能的惡化，緩解焦慮和驚嚇行為，還能改善3xTg-AD小鼠GABA和谷氨酸能神經(jīng)元傳遞效能，顯著降低GABA受體的α5亞基的表達(dá)水平，而運(yùn)動能夠增加3xTg-AD 腦內(nèi)NM2B亞基的蛋白及mRNA的表達(dá)水平，緩解了小鼠NMDARs的損傷[16]。

在對海馬突觸可塑性影響的時效性及延續(xù)性的研究中，5周游泳運(yùn)動組雄性SD大鼠齒狀回細(xì)胞增值率顯著增加，且突觸數(shù)目，PSD厚度顯著高于對照，突觸間隙寬度顯著減小，運(yùn)動促進(jìn)了海馬內(nèi)微管相關(guān)蛋白2（Microtubule associated protein 2，MAP2）和突觸素的表達(dá)水平，在運(yùn)動干預(yù)后一周，中等強(qiáng)度游泳運(yùn)動誘導(dǎo)的海馬突觸可塑性變化具有隨運(yùn)動時間延長而增加的依賴性[17]。4周自主跑輪運(yùn)動訓(xùn)練可使大鼠大腦皮層突觸后致密物質(zhì)PSD-95蛋白的含量發(fā)生顯著性的變化（上調(diào)112%），還可以使磷酸化的 NMDA受體亞基NR1的量增加150%，NR2B量增加183%[18]。於來康[19]等通過8周的有氧運(yùn)動干預(yù)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動組皮層區(qū)（額葉，顳葉）突觸數(shù)目顯著增加，且在海馬區(qū)的CA1，CA3區(qū)也呈現(xiàn)相似的結(jié)果，有氧運(yùn)動能夠顯著增加皮層及海馬區(qū)的CaMKⅡα的表達(dá)，并顯著減少p-CaMKⅡα的磷酸化率。帕金森?。≒arkinson disease， PD）也是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，用注射MPTP（1-甲基-4-苯基-1236-四氫吡啶）造模的PD鼠中，持續(xù)4周的大強(qiáng)度跑臺訓(xùn)練能顯著上調(diào)GluR2的蛋白及mRNA表達(dá)水平，并改善小鼠的運(yùn)動表現(xiàn)[20]。

綜上所述運(yùn)動能調(diào)節(jié)腦區(qū)神經(jīng)性營養(yǎng)因子及突觸相關(guān)蛋白的分泌，從而實(shí)現(xiàn)突觸功能的重塑，同時通過抑制細(xì)胞凋亡降低神經(jīng)元的損傷程度，這些都為運(yùn)動延緩AD疫病的進(jìn)程改善認(rèn)知與記憶提供了有效的證據(jù)支撐。

4 結(jié)語

神經(jīng)元-突觸損傷是造成癡呆的主要原因，離子型谷氨酸受體損傷被認(rèn)為是突觸損傷的機(jī)制之一，其在維持突觸正常形態(tài)及突觸可塑性中發(fā)揮重要的作用。突觸膜上和膜外NMDARs由于其功能的不同，在AD病理中的作用仍需研究，同時，代謝型谷氨酸受體也被證實(shí)參與AD的發(fā)病。臨床上關(guān)于緩解谷氨酸能神經(jīng)元損傷的藥物研究仍在繼續(xù)，運(yùn)動作為一種緩和的干預(yù)，能降低腦內(nèi)Aβ及tau蛋白的異常磷酸化，改善谷氨酸能受體介導(dǎo)的突觸可塑性的異常進(jìn)而改善認(rèn)知與記憶功能，今后，藥物結(jié)合運(yùn)動干預(yù)可能成為預(yù)防與延緩AD發(fā)病的可行之策。

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