褪黑素對運(yùn)動性免疫抑制調(diào)理作用的初探

宋博雅

摘 要：長期大強(qiáng)度訓(xùn)練會對機(jī)體免疫功能產(chǎn)生顯著的負(fù)性影響，誘發(fā)運(yùn)動性免疫抑制現(xiàn)象，因此，如何進(jìn)行安全、有效的調(diào)理是運(yùn)動學(xué)界關(guān)注的重要議題。褪黑素是由松果體分泌的一種神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)激素，能增強(qiáng)機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫，本文從運(yùn)動免疫學(xué)角度來探討褪黑素對緩解運(yùn)動性免疫抑制現(xiàn)象可能的機(jī)制，為進(jìn)一步深入研究提供參考。

關(guān)鍵詞：褪黑素 免疫 運(yùn)動免疫抑制

中圖分類號：R977 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）06（b）-0005-02

長期大強(qiáng)度訓(xùn)練引起機(jī)體免疫器官形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞，免疫功能低下，發(fā)生運(yùn)動性免疫抑制現(xiàn)象（EIS）。褪黑素（MLT）主要由哺乳動物和人類的松果體合成與分泌的一種神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)激素，通過與褪黑素受體（MR）結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)。MLT可促進(jìn)免疫器官增重，提高外周血淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，促進(jìn)抗體形成及T、B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，參與神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。因此，MLT的免疫調(diào)節(jié)作用備受關(guān)注，這種由機(jī)體自身分泌的激素，集代謝迅速、毒性相對很小、不會蓄積體內(nèi)等優(yōu)勢于一身，若將它應(yīng)用于調(diào)節(jié)免疫功能，改善運(yùn)動后免疫低下可能會取得滿意效果。

1 褪黑素免疫調(diào)理作用

MLT是松果體在視神經(jīng)控制下，以色氨酸為原料，經(jīng)多步反應(yīng)合成，通過與MR結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)。除松果體外，免疫器官、免疫細(xì)胞等均存在MR。

切除松果體，機(jī)體胸腺和脾臟功能被抑制，白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著減少，而注射MLT后，能顯著恢復(fù)被抑制的免疫功能。胸腺是MLT行使免疫調(diào)控作用的主要靶器官，摘除新生鼠松果體，胸腺結(jié)構(gòu)無法形成；摘除老齡鼠松果體，胸腺淋巴細(xì)胞顯著減少，胸腺多胺合成酶活性降低，抑制胸腺功能，補(bǔ)充MLT后能夠明顯恢復(fù)其免疫功能；將幼齡鼠松果體移植到老齡鼠胸腺內(nèi)，能延緩老齡鼠胸腺增齡性萎縮。給老齡鼠注射MLT，可使其脾指數(shù)恢復(fù)至青年水平。MLT通過與MR結(jié)合直接影響細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-1等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

2 褪黑素調(diào)理運(yùn)動免疫抑制現(xiàn)象的可能機(jī)制

2.1 褪黑素對免疫器官的影響

EIS發(fā)生發(fā)展中免疫器官形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性嚴(yán)重缺失，動物實驗發(fā)現(xiàn)六周遞增負(fù)荷運(yùn)動使大鼠脾臟系數(shù)和胸腺系數(shù)顯著下降，胸腺出現(xiàn)萎縮，皮髓界限消失，細(xì)胞凋亡增加；脾臟紅髓、白髓、邊緣區(qū)內(nèi)淋巴細(xì)胞不斷減少，脾小體內(nèi)出現(xiàn)生發(fā)中心[1]。EIS所致免疫器官結(jié)構(gòu)破壞會直接影響免疫功能。MLT是一種免疫增強(qiáng)劑，研究表明，在免疫抑制的嚙齒類動物中， MLT可增加胸腺及脾重。因此，若將MLT運(yùn)用到調(diào)理EIS現(xiàn)象可能會取得較好效果。

2.2 褪黑素對T細(xì)胞亞群的影響

T細(xì)胞根據(jù)CD分子表型不同，可分為CD4+T和CD8+T亞群，兩者相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，維持CD4+/CD8+比值平衡是機(jī)體免疫系統(tǒng)正常的關(guān)鍵。遞增負(fù)荷運(yùn)動中，隨負(fù)荷遞增，運(yùn)動對T細(xì)胞刺激加大，免疫抑制加深，T細(xì)胞功能逐漸下降，CD4+/CD8+比值逐步下降，細(xì)胞免疫功能受損。MLT具有增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，主要是調(diào)節(jié)Th/Ts，改變 CD4+/CD8+發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。MLT對正常鼠通過增加CD4+T和CD8+T細(xì)胞數(shù)，保持CD4+/ CD8+比值正常，維持Th/Ts 比例。對免疫功能低下或缺陷者，通過促進(jìn)T細(xì)胞成熟與分化，提高CD4+T和CD8+T細(xì)胞數(shù)，改變CD4+/CD8+比值。MLT可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，增加CD3+細(xì)胞數(shù)，CD3+數(shù)目增加是免疫功能增強(qiáng)的重要表現(xiàn)。腹腔預(yù)先注射MLT對嗎啡所致免疫功能抑制大鼠的T細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化水平，可增加脾臟CD3+T、CD3+CD4+T、CD3+CD8+T細(xì)胞數(shù)，提高CD4+/CD8+比值[2]。以上提示，補(bǔ)充MLT可能通過促進(jìn)T細(xì)胞增殖，糾正CD4+/CD8+失衡，緩解大強(qiáng)度運(yùn)動后所造成的機(jī)體免疫功能的下降。

2.3 褪黑素對B細(xì)胞的影響

耿青等研究運(yùn)動性免疫失衡對骨髓B細(xì)胞分化發(fā)育的影響中發(fā)現(xiàn)，六周遞增負(fù)荷運(yùn)動中，機(jī)體根據(jù)運(yùn)動需要，通過改變凋亡率，改變早期發(fā)育中B細(xì)胞數(shù)量百分比，以求盡可能維持免疫穩(wěn)態(tài)，且前B細(xì)胞對運(yùn)動負(fù)荷更敏感，易受運(yùn)動的刺激而發(fā)生凋亡，細(xì)胞數(shù)量百分比顯著下降[4]。MLT能夠抑制前B細(xì)胞在骨髓等發(fā)生和分化位置的凋亡，促進(jìn)B細(xì)胞增殖?？诜﨧LT能實質(zhì)上提高B細(xì)胞前體在骨髓中的存活率，增加成熟B細(xì)胞數(shù)，增強(qiáng)體液免疫。

2.4 褪黑素對細(xì)胞因子的影響

長期大運(yùn)動量及力竭運(yùn)動導(dǎo)致運(yùn)動員運(yùn)動后期和恢復(fù)期外周血IFN-γ含量下降、IL-4含量升高，IFN-γ/IL-4比率下降，削弱機(jī)體細(xì)胞免疫功能。這也是運(yùn)動員在大運(yùn)動量訓(xùn)練和訓(xùn)練后恢復(fù)期容易出現(xiàn)受感染、免疫力降低的重要原因。MLT能激活Th1細(xì)胞增殖并分泌大量IL-2和IFN-γ。給動物腹腔注射MLT，60d后發(fā)現(xiàn)MLT注射動物的Th1細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ明顯升高，顯著高于模型對照動物，Th2細(xì)胞因子IL- 4、IL-6水平明顯降低。研究表明，實驗組與對照組在中、大負(fù)荷運(yùn)動后皮劃艇運(yùn)動員體內(nèi)血清中IL-2含量有顯著性差異，實驗組在服用MLT后，跟調(diào)整期比較，小、中、大負(fù)荷運(yùn)動后血清中IL-2含量并無顯著差異，說明MLT在一定程度上能促進(jìn)Th細(xì)胞及NK細(xì)胞活性增加，提高IL-2濃度，尤其是在中、大負(fù)荷強(qiáng)度的運(yùn)動時，顯著提高機(jī)體免疫功能。IL-2是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵因子，是激活T細(xì)胞的重要介質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，控制光照條件對IL-2分泌存在顯著影響，光照時間延長，隨體內(nèi) MLT水平下降，IL-2 濃度也顯著降低。隨光照時間縮短，由于體內(nèi)MLT分泌增多， IL-2水平表現(xiàn)上升趨勢。提示一定量MLT可通過激活T淋巴細(xì)胞促進(jìn)IL-2分泌來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。

IL-7可促進(jìn)早期胸腺細(xì)胞分化和增殖，其分泌減少是導(dǎo)致EIS過程中T細(xì)胞發(fā)育分化異常的機(jī)制之一[3]。松果體摘除對胸腺IL-7表達(dá)無影響，但大劑量補(bǔ)充MLT在一定時間內(nèi)能使IL-7表達(dá)顯著增高。提示：松果體及其MLT對IL-7表達(dá)的調(diào)節(jié)可能是其影響胸腺細(xì)胞分化發(fā)育的途徑之一。張琳等發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動應(yīng)激誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞TGF-β1表達(dá)隨負(fù)荷增加逐漸升高。TGF-β1上升導(dǎo)致胸腺細(xì)胞發(fā)育分化異常。EIS發(fā)生發(fā)展中胸腺 IL-7下降和TGF-β1升高可能導(dǎo)致胸腺微環(huán)境紊亂，影響胸腺細(xì)胞發(fā)育[4]。還有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量MLT干預(yù)后，胸腺TGF-β1表達(dá)上調(diào)，大劑量MLT干預(yù)使之表達(dá)下降。而脾TGF-β1表達(dá)明顯下調(diào)，用小、中、大劑量MLT干預(yù)后均恢復(fù)到正常水平。

3 結(jié)語

褪黑素作為一種具有增強(qiáng)免疫功能的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，它對免疫系統(tǒng)的作用是多途徑、多層次、多方面的，通過對免疫器官、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子的影響，在整體和局部上都發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。由于MLT副作用小，口服也有較好的生物利用率，若將褪黑素應(yīng)用于調(diào)節(jié)運(yùn)動免疫抑制可能會取得不錯的效果。

參考文獻(xiàn)

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