抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展和發(fā)展前景

石瑛

摘 要：綜述和分析了近年來抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展和發(fā)展前景。包括細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物、天然抗腫瘤藥物、靶向抗腫瘤藥物、抗代謝抗腫瘤藥物及其他抗腫瘤藥物。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物；研究與發(fā)展前景

腫瘤（癌癥）的發(fā)病率正在不斷地上升，嚴(yán)重危害了人類的健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO統(tǒng)計，2015年全球死于癌癥的患者達(dá)1100萬人[1]。藥物治療在惡性腫瘤的療法中占有重要地位。今年，在抗腫瘤藥物的研究上，已取得了重大發(fā)展，并成為目前國內(nèi)外關(guān)注研究的熱點。

1 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物

1.1 烷化劑

曲貝替定（Trabectedin）是首個海洋來源抗腫瘤藥，為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細(xì)胞在G1/G2周期的分化外，還可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的分泌及VEGF受體（VEGFR）-1的表達(dá)。2004年，其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細(xì)胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年，EMEA正式批準(zhǔn)其用于進(jìn)展型軟組織肉瘤的二線治療。

1.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

由于腫瘤細(xì)胞具有快速增殖的特性，其拓?fù)洚悩?gòu)酶的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常體細(xì)胞，因此抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性就能起到阻止腫瘤細(xì)胞快速增殖，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞的作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶已成為個公認(rèn)的抗癌藥物的作用靶點，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個主攻方向[2]。

1.3 鉑類抗腫瘤藥

非經(jīng)典鉑絡(luò)合物已成為當(dāng)前鉑類抗腫瘤新藥的一個研究熱點。由于這類絡(luò)合物的體內(nèi)作用機(jī)制與順鉑和碳鉑存在較大差異，因此極有希望獲得抗腫瘤活性尤其是在耐藥性上優(yōu)于現(xiàn)有鉑類藥物的新型鉑絡(luò)合物。賽特鉑（Satraplatin）系具環(huán)己基氨結(jié)構(gòu)的第3代鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥?？诜o藥吸收良好，療效與順鉑、卡鉑相近，與順鉑無交叉耐藥性。

2 天然抗腫瘤藥物

2.1 植物生物堿類

大量研究發(fā)現(xiàn)，天然植物中的生物堿（alkaloid）具有明顯的抗腫瘤功效。喜樹堿是從珙桐科植物喜樹提取的一種喹啉生物堿，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，特異性地抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性，從而干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能，使DNA鏈斷裂，產(chǎn)生積聚，以致癌細(xì)胞停止分裂而死亡。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿[3]可抑制hTERTmRNA轉(zhuǎn)錄和端粒酶活性誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡。其主要用于急、慢性粒細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、真性紅細(xì)胞增多癥及早幼粒細(xì)胞白血病及絨毛膜癌等。

2.2 香豆素類抗腫瘤藥物

香豆素（coumarin）是一類具有苯并α吡喃酮母核天然產(chǎn)物的總稱，在結(jié)構(gòu)上可以看成是順式鄰羥基桂皮酸脫水而形成的內(nèi)酯類化合物。韓建勛等[4]在實驗中發(fā)現(xiàn)低分化型黏液表皮樣癌MEC-1細(xì)胞對8-MOP較敏感，提示可嘗試用8-MOP治療低分化型黏液表皮樣癌。

2.3 中藥多糖類抗腫瘤藥物

多糖廣泛存在于動物細(xì)胞膜、植物和微生物細(xì)胞壁中，是一類天然高分子化合物，它是由醛糖或酮糖通過苷鍵連接在一起的多聚物，是構(gòu)成生命的四大基本物質(zhì)之一。某些中藥多糖不僅能抑制腫瘤生長，而且還能誘導(dǎo)其向成熟方向分化。戴偉娟等[5]實驗證明無花果多糖對小鼠移植性腫瘤S180和EAC實體瘤的生長均有顯著抑制作用，兩批實驗結(jié)果基本一致，抑瘤率均大于39%。

3 靶向抗腫瘤藥物

3.1 酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多種腫瘤最常見的生長因子受體，抑制其活性可破壞腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成，而對正常細(xì)胞影響較小。以PTK為靶點的單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是近年抗腫瘤藥研究的熱點。2005年后TKI制劑不斷上市，且多靶點藥已成為新的研究方向。

3.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑

恩度（Endostatin）是全球首個血管內(nèi)皮抑制素藥。通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，可阻滯腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。目前，CombretastatinA-4phosphate（CA4P）正在甲狀腺癌的Ⅲ期臨床研究。

3.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種Ser/Thr激酶，屬于PIKK超家族，對調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、蛋白質(zhì)合成等具有重要作用，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。mTOR已成為腫瘤治療的熱門靶點。第1個上市的mTOR抑制劑是Temsirolimus（惠氏公司），2007年通過美國FDA和EMEA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌。

4 抗代謝抗腫瘤藥物

抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計的，在結(jié)構(gòu)上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)生物作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2?？勾x抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物葉酸拮抗物[6]。對氟尿嘧啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了一些氟尿嘧啶衍生物用于臨床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均為氟尿嘧啶的前體藥轉(zhuǎn)為氟尿嘧啶發(fā)揮抗癌作用，不良反應(yīng)較輕[7]。

5 其他新型抗腫瘤藥物

近年來隨著抗腫瘤藥物的研究不斷深入，大量新型抗腫瘤藥物的研究取得突破性進(jìn)展，如促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化的抗癌藥物分化誘導(dǎo)劑。TNF是主要藥物之一，可誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡來抑制癌細(xì)胞增生?；蛘{(diào)節(jié)藥物（反義藥物）、利用單抗作為治療劑或利用單抗作為特異性載體制成導(dǎo)向藥物（免疫偶聯(lián)物）的單克隆抗體藥物、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑等。

6 發(fā)展前景

近年來，全球抗腫瘤藥研發(fā)取得了長足進(jìn)步，在抗腫瘤藥的研發(fā)領(lǐng)域異?；钴S，在研藥物類別多樣，其中分子靶向抗腫瘤藥的研發(fā)占主導(dǎo)地位。但仍需清楚地認(rèn)識到：首先，腫瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，抗腫瘤藥單藥療效并未提高（<30%）；其次，腫瘤耐藥問題仍是目前l(fā)臨床治療失敗的主要原因之一，多藥耐藥性機(jī)制還有待于進(jìn)一步明確；最后，靶向抗腫瘤藥長期應(yīng)用帶來的耐藥問題和對機(jī)體的影響也值得探究?？傮w來看，隨著腫瘤發(fā)生機(jī)制的逐步揭示，相信特異性針對腫瘤細(xì)胞的藥物將不斷上市，腫瘤患者的生存質(zhì)量將顯著提高，甚至長期帶瘤生存也成為可能，腫瘤完全可能作為一種可控的慢性病，與機(jī)體長期和平共處。

參考文獻(xiàn)

[1]Media Center. Cancer，World Health Organization，2016，2[EB/OL]. http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

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[3]林茂芳，孟小莉.高三尖杉酯堿誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡與人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶及端粒酶的關(guān)系[J].上海醫(yī)學(xué)，2003，26（6）：285-288.

[4]韓建勛，吳軍正，李焰，等.8-甲氧基補(bǔ)骨脂素對粘液表皮樣癌細(xì)胞的抑制作用[J].實用口腔醫(yī)學(xué)雜志，1998，14（4）：286-28.

[5]戴偉娟，司端運，辛勤，等.無花果多糖預(yù)防性給藥對荷瘤小鼠的影響[J].中成藥，2001，23（10）：740.

[6]史耕先，李嗣英.潘生丁增強(qiáng)抗代謝藥物抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J].國際腫瘤學(xué)雜志，1992，（05）：267-270.

[7]劉永輝，李公春，崔嬌嬌.5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J].河北化工，2008，31（9）：9-14.