二甲雙胍藥理作用及其機制研究進(jìn)展

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(南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，已被證明可以降低空腹血糖，自1957年問世，已經(jīng)在臨床使用了五十多年，在我國也已有近20年的使用歷史[1]。目前，二甲雙胍是治療Ⅱ型糖尿病的首選藥，并且被聯(lián)合共識聲明及糖尿病指南推薦為Ⅱ型糖尿病的一線治療藥物。它可以預(yù)防由糖尿病引起的各種并發(fā)癥，能降低血漿胰島素水平和減少胰島素抵抗、降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病，它的價格低廉,不良反應(yīng)較少，所以是臨床治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物。另外，最近的基礎(chǔ)和臨床研究顯示，二甲雙胍除了降低血糖[2]作用外，還存在降糖外作用?，F(xiàn)將其藥理作用及其相關(guān)機制綜述如下。

1 二甲雙胍的降血糖作用特點及機制

二甲雙胍首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的Ⅱ型糖尿病，特別是肥胖的Ⅱ型糖尿病，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。二甲雙胍改善高血糖的作用機制主要包括抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，促進(jìn)肌肉中葡萄糖的吸收,延緩葡萄糖經(jīng)由胃腸道的吸收，增加胰島素敏感性，增加周圍組織葡萄糖的無氧酵解，增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生[3]。它可以降低糖尿病患者血糖水平，但不會降低非糖尿病患者的血糖水平。已有研究表明[1]二甲雙胍可以抑制線粒體復(fù)合物1，進(jìn)而抑制復(fù)雜的線粒體電子傳遞鏈,這些電子傳遞鏈?zhǔn)羌?xì)胞用來產(chǎn)生能量的。而二甲雙胍作為一個弱“線粒體毒素”來抑制氧化磷酸化，這意味著三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)的合成減少,二磷酸腺苷(ADP)/三磷酸腺苷(ATP)、單磷酸腺苷(AMP)/三磷酸腺苷(ATP)的比值升高,因此間接地激活了單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信號通路，從而減少肝糖原的輸出，降低血糖。AMPK是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，充當(dāng)細(xì)胞能量和營養(yǎng)的傳感器，在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝途徑扮演著關(guān)鍵角色。此外,二甲雙胍誘導(dǎo)線粒體活動的減少也刺激細(xì)胞吸收葡萄糖，這也導(dǎo)致了治療效果，也就是說,它會降低血糖水平。

2 二甲雙胍的降糖外作用

2.1二甲雙胍的抗腫瘤作用

2.1.1 子宮內(nèi)膜癌 AMPK的下游哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapmycin,mTOR)是細(xì)胞生長和蛋白合成的關(guān)鍵激酶。有最新的研究表明[4]，超過一半的惡性腫瘤存在mTOR信號通路的過度激活現(xiàn)象，而在子宮內(nèi)膜癌中，mTOR信號通路異常激活的比率是最高的。mTOR蛋白的C末端能通過PI3K/AKT或Ras/ERK信號通路抑制mTOR信號通路使細(xì)胞的生長在G1期停止進(jìn)而引起細(xì)胞的凋亡。mTOR蛋白的C末端具有激酶活性，能接收許多信號分子如營養(yǎng)成分、生長因子等等，它是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的關(guān)鍵分子。有研究表明，二甲雙胍能劑量依賴地促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中AMPK信號通路的激活、抑制mTOR信號通路進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長。另已證明，二甲雙胍能逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜的增生[5]。pS6K1蛋白是子宮內(nèi)膜增生的關(guān)鍵蛋白，二甲雙胍可以通過減少pS6K1的表達(dá)從而減少子宮內(nèi)膜的增生，進(jìn)而減少子宮內(nèi)模樣癌發(fā)生的幾率[6]。

2.1.2 結(jié)直腸癌 有數(shù)據(jù)表明，高游離水平的胰島素樣生長因子1(IGF1)能增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險[7]。胰島素和胰島素樣生長因子1是促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因子，它們能刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，激活血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血管的生成從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長,進(jìn)而來增加結(jié)直腸癌的發(fā)病率。二甲雙胍可以抑制mTOR信號通路進(jìn)而抑制胰島素及胰島素受體導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。二甲雙胍治療結(jié)直腸癌的效果與它的使用劑量有關(guān)，有研究表明，高劑量的二甲雙胍才能有效的降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率[8]。

2.1.3 肺癌 JNK被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶，與p38MAPK一樣都是絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)中的一個亞族。JNK與p38MAPK通路能調(diào)節(jié)各種不同的細(xì)胞功能，并且在細(xì)胞的凋亡中發(fā)揮著重要作用。二甲雙胍可以通過抑制MAPK信號傳導(dǎo)通路使肺癌細(xì)胞的生長周期停止，從而抑制肺癌細(xì)胞的生長、增殖、促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡[9]。二甲雙胍也可以通過降低機體內(nèi)胰島素和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)的水平，降低IGF1的水平來抑制肺癌細(xì)胞的生長與增殖。

2.1.4 卵巢癌 已經(jīng)證明，p38MAPK信號通路激活轉(zhuǎn)錄因子Ap-1，增強up A蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的生長[10]。二甲雙胍可以降低胰島素水平，減少IGF1的合成，抑制MAPK信號通路的激活從而抑制卵巢癌細(xì)胞的生長與增殖。RATTAN[11]等提出的二甲雙胍可以通過活化AMPK/mTOR信號通路抑制卵巢癌微血管的生成和減少微血管的密度，并且抑制卵巢癌的生成和發(fā)展。雖然對于二甲雙胍抗卵巢癌的機制存在諸多假設(shè)，包括抑制MAPK信號通路、激活A(yù)MPK通路、抑制線粒體電子傳遞鏈等。但是二甲雙胍抗卵巢癌的具體作用機制還不是很清楚，希望能有更多更深層次的研究。

2.1.5 乳腺癌 線粒體作為細(xì)胞所擁有的一種獨特的細(xì)胞器，是細(xì)胞制造能量的地方，也在細(xì)胞的凋亡和自噬中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。有研究表明[12]，線粒體的代謝活動在腫瘤細(xì)胞的增殖過程中起關(guān)鍵的作用。線粒體功能的損傷抑制了乳腺癌細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展。然而二甲雙胍在腫瘤細(xì)胞中是否作用于線粒體復(fù)合物1，取決于有沒有可供細(xì)胞轉(zhuǎn)換的葡萄糖的數(shù)量，而沒有涉及到線粒體能量[13]。癌細(xì)胞的生長是需要營養(yǎng)物質(zhì)的，而它的營養(yǎng)物質(zhì)主要是通過旁分泌的方式提供的，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。但是如果線粒體的活動受到抑制或者線粒體的功能發(fā)生障礙與損傷的話，那么腫瘤細(xì)胞生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)也會被阻斷或終止，其生長和增殖也會被抑制。二甲雙胍也正是通過抑制線粒體的活動，使線粒體的功能發(fā)生障礙從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長,二甲雙胍也可以通過改變線粒體的功能，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。

2.2二甲雙胍的抗炎作用

2.2.1 減少促炎因子的釋放、促進(jìn)抗炎因子的合成

炎癥因子主要是指參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子。二甲雙胍主要通過激活A(yù)MPK進(jìn)而抑制NF-κB的活化來減少炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8 的釋放，另有研究表明，二甲雙胍還能促進(jìn)抗炎因子IL-10 的釋放。這一結(jié)果就提示二甲雙胍并非是通過控制體重、血脂、血糖等的綜合作用來達(dá)到抗炎的目的，而是二甲雙胍具有直接的抗炎作用。

2.2.2 激活A(yù)MPK途徑 二甲雙胍激活A(yù)MPK進(jìn)而抑制NF-κB來抑制炎癥。已經(jīng)證實，在人類的血管平滑肌細(xì)胞中二甲雙胍阻斷PI3K/AKT途徑來抑制NF-κB的激活[14]。二甲雙胍也可劑量依賴地抑制因子IκB激酶IKK的活性，降低IκB的磷酸化和降解，降低促炎因子IL-1β和TNF-α的水平以及依賴兩者的NF-κB的激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子，抑制蛋白酶的釋放以及氧自由基的合成，進(jìn)而減少血管內(nèi)皮的損傷和炎癥的發(fā)生。

2.2.3 抑制mTOR信號通路 mTOR信號通路是細(xì)胞內(nèi)非常重要的一條信號通路，它在細(xì)胞的存活、自噬、凋亡過程中發(fā)揮著重要的作用，是蛋白合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。mTOR能抑制NF-κB介導(dǎo)的前炎癥細(xì)胞因子IL-12合成，促進(jìn)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，說明mTOR有抗炎作用。而二甲雙胍可以抑制mTOR信號通路。

2.2.4 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指當(dāng)機體內(nèi)氧化與抗氧化的失衡，ROS等高活性分子產(chǎn)生過多，超出機體的清除能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，引起機體的氧化損傷，是體內(nèi)的一個負(fù)面作用，是炎癥的一個重要因素[15]。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK激酶活性，升高谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，恢復(fù)SOD的活性，降低ROS的水平，提高總巰基、氧化氮的水平,并且通過抑制NADPH氧化酶的活性和牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞線粒體呼吸鏈來減少ROS的產(chǎn)生。二甲雙胍可以增加H9c2細(xì)胞的活力，降低細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，和吡格列酮有協(xié)同作用。有研究[16]證明，二甲雙胍動物實驗?zāi)Ｐ蛢?nèi)皮細(xì)胞中氧化應(yīng)激標(biāo)志性產(chǎn)物的表達(dá)均明顯降低，有可能是因為AMPK信號通路的激活抑制了細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕了氧自由基引起的血管內(nèi)皮的損傷。

2.3二甲雙胍抗衰老作用二甲雙胍的抗衰老作用近來引起了大家的注意，EVI M等[17]的研究表明，小劑量的二甲雙胍可以通過模仿能量限制來保護(hù)線粒體功能，抑制慢性炎癥來增加老鼠的健康和壽命。世界首例抗衰老藥二甲雙胍于2016年進(jìn)行臨床試驗。細(xì)胞是構(gòu)成生物體基本單位，是生物體功能的基本單位，也是生物體衰老的基本單位。細(xì)胞衰老是以細(xì)胞生長、增殖能力不可逆的喪失為主要特征的一個過程，主要表現(xiàn)為細(xì)胞停止復(fù)制、細(xì)胞周期停滯在G0/G1期、衰老基因的表達(dá)上調(diào)等。AMPK是一種存在于大多數(shù)細(xì)胞中的保守的蛋白激酶，它參與細(xì)胞的各種代謝活動，維持細(xì)胞的能量供求平衡?，F(xiàn)在，公認(rèn)的唯一延緩衰老的方式就只有減少能量的攝入。它的抗衰老機制包括激活A(yù)MPK通路，激活SIRT1通路等。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK信號通路、抑制mTOR及其下游相關(guān)分子延緩衰老并延長壽命[18]。目前，二甲雙胍抗衰老的機制是研究者們的研究熱點，其作用機制可能是二甲雙胍通過激活A(yù)MPK信號通路、降低氧化應(yīng)激損傷程度、影響微生物代謝、減少細(xì)胞自噬和介導(dǎo)基因表達(dá)等方面發(fā)揮作用，從而延緩衰老，延長預(yù)期壽命。但其確切機制尚未十分明確，甚至其延壽作用仍然受到爭議。

3 結(jié)語與展望

隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展，糖尿病已經(jīng)成為一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，糖尿病在中國的嚴(yán)峻形勢更是應(yīng)該值得我們深思。而在糖尿病治療方面,二甲雙胍是一個經(jīng)典有效的藥物，并且隨著研究的不斷深入，二甲雙胍的療效以及其它的臨床應(yīng)用一步一步的得到更多的體現(xiàn)，它的作用機制也必將逐步得到闡明，目前其作用機制總結(jié)如圖1。二甲雙胍作為一種實惠、不良反應(yīng)少、有效、廣泛使用的藥物，將不僅在治療糖尿病領(lǐng)域發(fā)揮其特殊的作用，還將在降糖外作用領(lǐng)域及對其他內(nèi)分泌疾病方面發(fā)揮其作用。

圖1 二甲雙胍藥理作用所涉及的信號通路

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