雷公藤多甙聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及機(jī)制探討

，， ，

(1.延安大學(xué)咸陽醫(yī)院疼痛科，陜西 延安 712000；2.陜西省鄠邑區(qū)人民醫(yī)院骨科；3.延安大學(xué)咸陽醫(yī)院骨二科)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是與多系統(tǒng)炎癥有關(guān)的慢性自身免疫性疾病，它的常見特征是關(guān)節(jié)滑膜炎，病理特點(diǎn)是呈反復(fù)、持續(xù)發(fā)作[1]。目前，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方案以皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥為主，這些藥物雖然緩解了患者癥狀，但長期服用會(huì)導(dǎo)致患者的腎毒性和胃腸道的不良反應(yīng)[2]。雷公藤多甙是我國首創(chuàng)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，有類固醇效應(yīng)，能阻礙免疫反應(yīng)、抗炎的效果，且不影響患者體內(nèi)類固醇的分泌。甲氨蝶呤是常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)藥物[3]。本文探究了雷公藤多甙聯(lián)合甲氨蝶呤的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)同意，患者簽同意書，選擇136例在2014年8月～2016年8月期間我院收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，并按數(shù)字單盲法將其分為對(duì)照組(68例)和觀察組(68例)。觀察組男/女36/32例，年齡為21～68歲，平均年齡為45.11±4.79歲，病程5～72個(gè)月，平均病程為37.14±10.23；對(duì)照組男/女33/35例，年齡為20～71歲，平均年齡為45.73±5.11歲，病程6～71個(gè)月，平均病程為36.82±10.69。

患者均符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]，關(guān)節(jié)腫痛時(shí)長超過3個(gè)月，晨僵時(shí)間超過1 h，關(guān)節(jié)功能分級(jí)是Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除有嚴(yán)重肝、腎、心等重要器官病變者；排除哺乳期及孕期婦女；排除藥物過敏的患者。兩組患者在年齡、性別比例、病程、平均年齡及平均病程無顯著性差異(P>0.05)。

1.2方法對(duì)照組患者采用常規(guī)西藥甲氨蝶呤(上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，H31020644)的治療，1次/周，10 mg/次；觀察組患者給予雷公藤多甙(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，Z43020138)聯(lián)合甲氨蝶呤治療，10 mg/次，1次/日。所有患者在接受治療的前3～5周，必要時(shí)可用小劑量的潑尼松等非甾體抗炎藥進(jìn)行治療，并輔加胃粘膜保護(hù)劑、葉酸、補(bǔ)鈣劑等輔助治療，1個(gè)月為一療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)詳細(xì)記錄治療前、后，記錄類風(fēng)濕因子(RF)，用雙抗夾心法測定患者空腹時(shí)血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1 (IL-1)及白細(xì)胞介素-6 (IL-6)等含量。

關(guān)節(jié)功能分級(jí)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)，能完成日常工作，狀態(tài)良好；2級(jí)，日常生活自理，但影響正常工作；3級(jí)，不能工作，影響日常生活；4級(jí)，完全喪失能力，需臥床或依靠輪椅生活。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：明顯進(jìn)步，患者關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常，臨床癥狀消失多于75.0%；進(jìn)步：關(guān)節(jié)功能明顯恢復(fù)，主要癥狀消失75.0%～50.0%；改善：關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，臨床癥狀消失30.0%～50.0%；無效：關(guān)節(jié)功能沒有任何改善，臨床癥狀無改善不到30.0%。(有效率=1-無效率)

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)的分析采用SPSS18.0進(jìn)行，計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，并且進(jìn)行兩組t檢驗(yàn)分析，計(jì)量資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05時(shí)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)比兩組患者治療前后細(xì)胞因子含量治療前，兩組患者血清中RF、IL-1、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的含量無明顯差異 (P>0.05)；治療后，患者血清中RF、IL-1、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的含量明顯降低，但觀察組患者的變化明顯優(yōu)于對(duì)照組 (P<0.05)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

2.2對(duì)比兩組患者治療前、后的關(guān)節(jié)功能分級(jí)治療前，兩組患者的關(guān)節(jié)功能分?jǐn)?shù)無顯著性差異(P>0.05)；治療后，患者的關(guān)節(jié)功能分級(jí)明顯好轉(zhuǎn)，但觀察組1級(jí)關(guān)節(jié)功能的人數(shù)明顯多于對(duì)照組(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表2。

表1 對(duì)比兩組患者治療前后細(xì)胞因子含量

表2 治療前、后的關(guān)節(jié)功能分級(jí) (例，%)

與組內(nèi)治療前比較，aP<0.01；與對(duì)照組比較， bP<0.05.

2.3對(duì)比兩組患者的治療效果觀察組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療的總有效率92.65%明顯高于對(duì)照組83.82% (P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表3。

2.4對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況患者在治療的過程中有腹瀉、血小板下降、白細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)及發(fā)熱等，但觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率4.41%明顯低于對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率10.29%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表4。

表3 對(duì)比兩組患者的治療效果 (例，%)

表4 對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 (例，%，n=68)

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種進(jìn)行性、慢性關(guān)節(jié)炎的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)是導(dǎo)致滑膜增生，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失、強(qiáng)直、畸形或不同級(jí)別的殘疾[5-6]。其發(fā)病機(jī)制為T細(xì)胞庫中的T淋巴細(xì)胞異常分裂增殖，活化Th細(xì)胞，抑制Ts細(xì)胞的活動(dòng)，同時(shí)激活B淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致過量分泌免疫球蛋白，因此損傷或破壞關(guān)節(jié)及滑膜等[7-8]。同時(shí)，抗原活化了巨吞噬細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1的分泌，其中TNF-α可誘發(fā)滑膜的炎癥，使其進(jìn)一步損傷骨和關(guān)節(jié)軟骨組織，從而導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形[9]。IL-6能促進(jìn)關(guān)節(jié)病中B淋巴細(xì)胞的分裂增殖，從而增強(qiáng)類風(fēng)濕因子的分泌，加重患者關(guān)節(jié)炎癥，同時(shí)加強(qiáng)TNF-α和IL-1的生理效應(yīng)，因此被稱作促炎癥因子[10]。

甲氨蝶呤是一種抗葉酸代謝藥物，可通過減弱二氫葉酸還原酶活性，抑制尿嘧啶轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶，阻止免疫細(xì)胞遺傳因子DNA的合成，從而抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，改善骨損傷[11-12]。臨床研究表明，單一用藥很難達(dá)到滿意的治療效果。雷公藤多甙是我國首創(chuàng)從雷公藤根中提取的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，有類固醇效應(yīng)，能阻礙免疫反應(yīng)、抗炎的效果，且不影響患者體內(nèi)類固醇的分泌。其不僅能抑制免疫反應(yīng)，而且能抗炎去痛，藥效快[13-14]。有研究證明，雷公藤多甙能降低TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，從而到減緩骨侵蝕緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀[15]。因此，臨床上常采用聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。本研究表明，與單一甲氨蝶呤治療的患者相比，采用雷公藤多甙聯(lián)合甲氨蝶呤治療的患者的RF 、TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子明顯降低。同時(shí)，1級(jí)關(guān)節(jié)功能的人數(shù)明顯增多，腹瀉、血小板下降、白細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)及發(fā)熱等不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯降低。

綜上所述，采用雷公藤多甙聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，提高患者治療的有效率，減少患者不良反應(yīng)發(fā)生率，機(jī)制與降低患者的血清中細(xì)胞因子含量有關(guān)，值得臨床醫(yī)師借鑒。

參考文獻(xiàn)：

[1] 駱鏡妃,胡宗科,鄧康,等. 黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥理作用及機(jī)制[J]. 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志,2016,44(2):140-2；146.

[2] 賴曉霏,張莉萍. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中IL-27、炎癥指標(biāo)和疾病活動(dòng)度的相關(guān)性分析[J]. 免疫學(xué)雜志,2014,30(6):536-8.

[3] 劉德芳,郭明陽,呼永河,等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻型患者血清和關(guān)節(jié)液IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)研究[J]. 免疫學(xué)雜志,2014,30(5):447-51.

[4] 畢東敏,魏建芬,張萬壯,等. 麝香烏龍丸對(duì)中醫(yī)不同證型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清MIF、ICAM-1、VCAM-1表達(dá)的影響[J]. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,13(4):129-32.

[5] GRUJIC M, MATIC IZ, CRNOGORAC MD, et al. Activity and expression of dipeptidyl peptidase IV on peripheral blood mononuclear cells in patients with early steroid and disease modifying antirheumatic drugs na?ve rheumatoid arthritis[J].Clin Chem Lab Med， 2017, 55(1):73-81.

[6] ALEYD E, Al M, TUK CW, et al. IgA Complexes in plasma and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis induce neutrophil extracellular traps via FcαRI [J]. J Immunol, 2016, 197(12):4552-9.

[7] 戴祝,陳志偉,廖瑛. 關(guān)節(jié)鏡結(jié)合開放滑膜切除術(shù)治療膝關(guān)節(jié)慢性滑膜炎[J]. 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志, 2015, 43(2):156-9.

[8] EID MA, AIY SM, EL-SHAMY SM. Effect of electromyographic biofeedback training on pain, quadriceps muscle strength, and functional ability in juvenile jheumatoid arthritis[J].Am J Phys Med Rehabil,2016,95(12):921-30.

[9] 鄭加田,朱凱,孫紅勝,等. IL-18和MCP-1基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性關(guān)系的Meta分析[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,52(6):98-104.

[10] 焦娟,唐曉頗,員晶,等. 復(fù)方雷公藤外敷劑對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,36(1):29-34.

[11] 麥迪娜·麥麥提明,姜振宇,葉壯,等. 人外周血NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞受體及亞群的差異表達(dá)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系[J]. 中國免疫學(xué)雜志,2014, 30 (12):1692-6.

[12] LJUNG L, RANTAPAA-DAHIQVISTt S, JACOBSSON LT, et al. Response to biological treatment and subsequent risk of coronary events in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis. 2016, 75(12):2087-94.

[13] 嚴(yán)培晶,鄭春松,葉蕻芝,等. 基于計(jì)算機(jī)模擬研究雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與分子作用機(jī)制[J]. 中國組織工程研究,2016, 20 (12): 1818-24.

[14] 李東曉,寧喬怡,馬武開,等. 中藥活性成分對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(8):2862-4.

[15] 劉德芳,羅勇,晏姣,等. 三黃一龍湯聯(lián)合MTX對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻型患者血清白細(xì)胞介素-1、6、17表達(dá)的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,35(1):33-6.