葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)研究

馮展　王雨蛟　從儒雅　林柏仲　趙麗

【摘 要】近年來，葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)引起廣泛關(guān)注。葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)可依據(jù)血糖濃度變化調(diào)控藥物釋放維持血糖濃度在正常水平，有望用于糖尿病的治療。本文主要綜述了近年來葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)的研究進展，并對其發(fā)展方向進行了展望。

【關(guān)鍵詞】葡萄糖敏感；藥物載體；苯硼酸；葡萄糖氧化酶；伴刀豆球A

中圖分類號： 944 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）08-0040-002

Glucose Sensitive Drug Delivery System

FENG Zhan WANG Yu-jiao CONG Ru-ya LIN Bo-zhong ZHAO Li*

（College of Materials Science and Engineering，Jilin Jianzhu University，Changchun，Jilin 130118，China）

【Abstract】In recent years，glucose-sensitive drug delivery system has attracted widespread attention.The glucose-sensitive drug delivery system can regulate drug release based on changes in blood glucose concentration to maintain blood glucose levels at normal levels and is expected to be useful in the treatment of diabetes.This article mainly reviews the research progress of glucose-sensitive drug delivery system in recent years，and prospects its development direction.

【Key words】Glucose sensitivity；Drug carrier；Phenylboronic acid；Glucose oxidase

糖尿病繼腫瘤和心血管疾病后成為危害人類健康的三大殺手之一。近幾年，糖尿病患者的數(shù)量不僅與日俱增，更呈現(xiàn)出年輕化的趨勢。糖尿病的治療已成為一個重大的社會衛(wèi)生問題。目前，糖尿病的治療方法主要有口服藥物治療和注射胰島素治療?？诜葝u素由于胰島素易在胃部失活而導致生物利用度低。注射給藥能夠較快地調(diào)控血糖水平，但每天數(shù)次的注射帶給患者極大的痛苦。葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)可以依據(jù)血糖水平變化調(diào)節(jié)胰島素的釋放從而調(diào)控血糖，在糖尿病治療中具有較好的應用前景。常見的葡萄糖敏感藥物體系有三種，苯硼酸及其衍生物體系，葡萄糖氧化酶體系和伴刀豆球A體系[1]。這三種葡萄糖敏感體系由于葡萄糖敏感基元不同其葡萄糖敏感機理有所不同，具有各自的優(yōu)缺點。

1 苯硼酸及其衍生物體系

苯硼酸及其衍生物在葡萄糖敏感藥物控制釋放領域具有較好的應用。在水溶液中，當溶液pH值高于PBA的pKa時（8.2-8.6），苯硼酸可以由相對疏水的平面三角形形式電離成相對親水的電離四面體形式。這兩種形式間存在著平衡。電離的正四面體形式的苯硼酸可以與葡萄糖特異性結(jié)合形成穩(wěn)定的苯硼酸酯[2]。苯硼酸酯的形成進一步增加了電離形式的苯硼酸基團。當藥物載體中含有苯硼酸基團時，在葡萄糖小分子的作用下，由于苯硼酸基團電離形式的增加導致藥物載體親水性增加和體積增大，而藥物載體親水性的增加和體積的增大促使載體將所擔載的藥物釋放出來。該藥物載體用于胰島素的擔載治療糖尿病，當血糖濃度升高時，藥物載體由于苯硼酸和葡萄糖間的特異性結(jié)合導致藥物載體自調(diào)式調(diào)節(jié)胰島素的釋放，從而維持血糖水平在正常范圍。常見的苯硼酸基藥物載體形式有納米膠束、納米凝膠、納米粒子和雜化納米粒子，以及水凝膠和層層自組裝膜等形式[3]。苯硼酸基藥物載體用于葡萄糖敏感藥物控制釋放具有較多的優(yōu)勢，該體系是全合成體系，藥物載體可以長期儲存且性能穩(wěn)定，用于糖尿病的治療具有較大的優(yōu)勢，但由于載體材料的合成和制備繁瑣限制了其應用[4]。

2 葡萄糖氧化酶體系

葡萄糖氧化酶是一種含有兩分子FAD的黃素蛋白，其統(tǒng)名為β-D-葡萄糖氧化還原酶（EC.1.1.3.4，簡稱GOD），分子量為15.4萬，商品名為脫氧劑。GOD在紫外照射下無熒光激發(fā)，最大吸收波長在400nm左右。GOD晶體在低溫下呈現(xiàn)淡黃色，無氣味，易溶于水。不溶于氯仿、甘油等有機溶劑。在偏酸性環(huán)境下易于儲存，在pH3.5-6.5，溫度20-70℃范圍內(nèi)均可起作用，但最佳催化pH=6，其最適溫度50℃。在-20℃條件下可長時間穩(wěn)定儲存。在葡萄糖小分子存在下，葡萄糖氧化酶將葡萄糖氧化為葡萄糖酸并產(chǎn)生過氧化氫。由于葡萄糖酸的產(chǎn)生降低了pH敏感材料的pH值，進而引起載體材料水溶性及空間體積等一系列的變化[5]。因此，將葡萄糖氧化酶鍵合或包覆到pH敏感的載體材料上，同時在載體中載入胰島素等藥物制成載藥的微凝膠、凝膠、囊泡或薄膜。在沒有葡萄糖存在時，藥物載體不釋放或釋放緩慢所擔載的藥物；當葡萄糖濃度增大時，由于葡萄糖小分子經(jīng)GOD催化轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸，從而使體系微環(huán)境的pH值降低，從而使酸敏感的藥物載體體積收縮或使堿敏感的藥物載體溶解性增加而膨脹，從而將藥物釋放出來[6]。該葡萄糖敏感體系具有較好的葡萄糖敏感性能，在葡萄糖氧化成葡萄糖酸的過程中消耗氧分子并產(chǎn)生過氧化氫分子，所以在該體系中要在包覆GOD的同時包覆過氧化氫酶，過氧化氫酶在分解過氧化氫的同時可以產(chǎn)生氧氣，從而使葡萄糖氧化成葡萄糖酸的過程持續(xù)下去，長時間維持藥物載體的葡萄糖敏感性能。

3 伴刀豆球蛋白A體系

伴刀豆球蛋白A（Concanavalin A，Con A）也廣泛用于葡萄糖敏感藥物傳輸體系。Con A是從刀豆中提取出來的凝集素，是四聚體的球蛋白，分子量為102，000。每個亞基含237個氨基酸殘基和一個糖結(jié)合部位。Con A能與α-甘露糖、α-葡萄糖（細胞膜糖蛋白上）專一地結(jié)合，非常適合構(gòu)建葡萄糖識別響應性智能系統(tǒng)[7]?；贑on A的葡萄糖敏感體系多以水凝膠為主，在葡萄糖小分子存在下，葡萄糖小分子與Con A特異性結(jié)合從而是水凝膠解體而將藥物釋放出來。但Con A是蛋白質(zhì)，在制備和儲存Con A基葡萄糖敏感藥物載體的過程中存在易變性的可能，這限制了其應用。

4 結(jié)語

葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)可以依據(jù)血糖水平變化調(diào)控藥物釋放從而維持血糖濃度在正常范圍。三種不同葡萄糖敏感基元的體系具有各自的特點，在葡萄糖敏感藥物控釋釋放領域均具有較好的應用前景。但也存在著一定的問題：如何在生理條件下保持藥物載體的葡萄糖敏感性能；如何提高載體材料的生物相容性，減少免疫反應；如何提高載體材料的載藥量，實現(xiàn)藥物的精準釋放。

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