HP感染與IgA腎病臨床指標的關系及其對IgA腎病患者預后的影響*

李海劍，程根陽,劉 慧，任東升，陶雅非，王建剛，李玉東

(1.鄭州大學附屬南陽市中心醫(yī)院腎病風濕免疫科，河南南陽 473009；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，鄭州 450052；3.鄭州大學附屬南陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河南南陽 473009)

IgA腎病是臨床常見的一種腎小球疾病，多數(shù)患者以肉眼血尿反復發(fā)作并伴有不同程度的蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)[1]。關于IgA腎病的發(fā)病機制仍處在熱議討論中，可以明確的是以IgA為主的免疫球蛋白沉積而引起的炎癥介質(zhì)免疫反應疾病[2]。研究數(shù)據(jù)顯示，我國的慢性腎病發(fā)病率為10.8%，其中有50%以上的患者屬于IgA腎病[3]。在過去的幾十年里，臨床醫(yī)師們一直認為IgA腎病的預后良好[4]，然而隨著腎病成為我國重大的衛(wèi)生公共問題，腎活檢的廣泛開展，臨床已經(jīng)證實有20%～50%的IgA腎病患者最終發(fā)展成為慢性腎衰竭，僅有5%～10%的患者病情得到有效緩解[5]。同時研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓、高齡、家族遺傳史及男性罹患IgA腎病的風險較大[6]。所以對于高危人群定期進行尿蛋白、尿紅細胞等臨床指標檢查是必要的預防手段。關于IgA腎病的致病因素[7]，醫(yī)學界進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)除了人體自身免疫功能低下時可引起IgA分子乘虛而入導致炎性反應形成疾病這一因素外，細菌和病毒感染也成為主要的發(fā)病原因[8]，包括上呼吸道感染和腸胃炎等疾病，患者起初癥狀為咳嗽、胃腸功能紊亂，而在發(fā)熱1～2 d后病毒或細菌感染擴散在腎臟組織，引發(fā)IgA腎病。近幾年來，越來越多的研究證據(jù)顯示，幽門螺桿菌(HP)感染是參與機體急慢性炎癥介質(zhì)免疫反應的重要病原體，而IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展與HP感染存在密切的聯(lián)系[9]。根據(jù)相關文獻報道，在不同地域和不同時間里對IgA腎病患者進行胃部活檢或其他檢驗手段發(fā)現(xiàn)有32%～78%患者屬于HP感染[10]。目前，關于討論HP感染與IgA腎病的危險因素研究很多。普遍認為HP定植在胃部后無法自愈而使機體出于感染狀態(tài)，蔓延至其他器官組織中，引起慢性炎癥和免疫反應。HP感染在一定程度是影響IgA腎病患者的臨床指標變化和預后情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2016年12月于南陽市中心醫(yī)院和鄭州大學一附院腎內(nèi)科接受診治的IgA腎病患者237例。其中男134例，女103例；年齡小于60歲的患者102例，年齡大于或等于60歲的患者135例；疾病史：高血壓65例，高脂血癥48例，糖尿病26例，心臟疾病19例，急性腸胃炎47例，扁桃體炎32例；臨床分型表現(xiàn)：單純血尿者61例，腎炎綜合征者93例，腎病綜合征者46例，腎功能不全者37例；世界衛(wèi)生組織病理Ⅰ級27例，Ⅱ級32例，Ⅲ級86例，Ⅳ級49例，Ⅴ級43例；有吸煙史的患者109例，無吸煙史的患者128例；有酗酒史的患者132例，無酗酒史的患者105例；本地戶口158例，外地戶口79例。病例參照中華醫(yī)學會腎臟病學學分會制定的《IgA腎病的診斷、辨證分型(試行方案)》的標準[11]：(1)患者出現(xiàn)肉眼血尿或經(jīng)尿常規(guī)檢查可見鏡下血尿；(2)患者伴有中、輕度蛋白尿；(3)患者光鏡下可見腎臟毛細血管增生樣改變、膜區(qū)嗜復紅蛋白沉積，鏡下彌漫性腎小球基底膜變??；(4)免疫熒光下可見IgA為主的免疫球蛋白系膜區(qū)成團塊狀沉積。HP感染標準[12]：(1)患者出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、口臭等癥狀；(2)患者血液或尿液白細胞指數(shù)異常升高；(3)經(jīng)14C尿素呼氣時間結(jié)構(gòu)為陽性。排除標準[13]：(1)過敏性紫癜腎炎患者；(2)慢性酒精肝硬化患者；(3)乙肝病毒感染或紅斑狼瘡患者；(4)鏈球菌感染的腎小球腎衰患者；(5)腫瘤患者。所有患者知情同意，并簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2研究方法 經(jīng)過14C尿素呼氣試驗結(jié)果，將237例IgA腎病患者分為感染組與非感染組，比較兩組患者的臨床指標變化，包括24 h尿蛋白定量(24 h-UP)、尿微量清蛋白(mAlb)、血清清蛋白(Alb)、血清IgA1、尿紅細胞(BLD)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)，同時分析HP感染對IgA 腎病患者的炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質(zhì)纖維化、動脈壁肥厚和新月體形成等發(fā)生情況判斷對預后的影響。

1.3檢查方法 所有患者進行相關臨床指標檢測前需禁食水超過8 h，于清晨采集前臂外周靜脈血5 mL，置于Allegra X-15R 型臺式冷凍離心機內(nèi)以10 200 r/min離心10 min，將分離血清取出放置冷凍環(huán)境下保存待檢；患者從早晨8:00點至次日早晨8：00收集每次尿液中段裝于檢測試管中；其中Alb、24 h-UP及mAlb 采用雙縮脲比色法，IgA1采用ELISA雙抗體夾心法，BLD采用膠體金單克隆的抗體隱血法進行檢測，TC、TG、HDL-C及LDL-C測定采用邁瑞B(yǎng)S-380全自動生化分析儀、人血脂ELISA試劑盒(采購于武漢盛世達醫(yī)療設備公司)進行檢驗，血壓指標以YXY-60醫(yī)用電子血壓儀檢測(采購于北京東華原醫(yī)療設備有限公司)?；颊吣I活檢，對患者進行腎穿刺采集活檢樣本，于零下25 ℃環(huán)境中冷凍切片，厚度3 μm，然后進行HE染色，在光鏡下觀察有無腎小球及腎質(zhì)間、腎小管是否發(fā)生病變，評估病理性質(zhì)和程度。

1.4評價標準 根據(jù)患者腎活檢結(jié)果，以Katafuchi IgA腎病積分標準判斷患者預后情況[14]，總分值為1～27分，腎小球細胞增殖程度1～4分，節(jié)段損害積分0～4分(包括新月體、粘連和節(jié)段硬化程度)，球性硬化積分0～4分(包括球性硬化腎小球所占腎小球總數(shù)的百分比計算)其中0分無、1分小于10%；2分10%～25%、3分25%～50%、4分小于50%；腎小管間質(zhì)積分(0～9分)(以病變所占皮質(zhì)腎組織面積的百分比計算)：間質(zhì)炎細胞浸潤(0～3分)，間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮(0～3分)；血管積分(0～6分)(以病變血管所占百分比計算)血管壁增厚(0～3分)(以橫切面下血管內(nèi)徑/外徑小于0.5 μm)，透明樣變性(0～3分)其中0分無、1分小于25%、2分25%～50%、3分小于50%。

2 結(jié) 果

2.1IgA腎病患者HP感染情況 經(jīng)14C尿素呼吸試驗發(fā)現(xiàn)237例IgA腎病患者中有102例患者為陽性，感染率為43.04%。

2.2患者臨床基線與HP感染率分析 將感染患者與非感染患者的臨床基礎情況進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgA患者中年齡、高血壓、急性腸胃炎、扁桃體炎、血尿及腎病綜合征是HP感染的危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 患者臨床基線與HP感染率比較[n(%)]

續(xù)表1 患者臨床基線與HP感染率比較[n(%)]

2.2患者臨床指標分析 感染組患者的24 h-UP、mAlb 、Alb、IgA1、BLD、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C及LDL-C指標數(shù)值均比非感染組患者變化明顯(P<0.05)，見表2。

表2 患者的臨床指標比較

2.3患者腎活檢病理指標分析 IgA腎病患者進行腎活檢測后，發(fā)現(xiàn)感染組患者發(fā)生炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質(zhì)纖維化、動脈壁肥厚和新月體形成的情況明顯高于非感染組患者(P<0.05)，見表3。

2.4患者預后分析 根據(jù)Katafuchi積分標準，感染組患者的各項積分分值明顯高于非感染組(P<0.05)，見表4。

表3 患者的腎活檢病理指標比較[n(%)]

表4 患者的Katafuchi積分比較分)

3 討 論

IgA腎病是腎小球腎炎的免疫反應疾病，由于其臨床表現(xiàn)復雜多樣，預后效果評估也存在差異[15]。據(jù)調(diào)查，不同國家地域和種族的IgA腎病發(fā)病率也有所不同，可能與遺傳、疾病史和環(huán)境因素相關[16]。長久以來，臨床早期認為IgA腎病的預后良好，然而有研究發(fā)現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)和指標，患者的預后也各有不同，大量臨床病例顯示IgA腎病成慢性發(fā)展，最終成為終末期腎衰竭，IgA腎病患者5年內(nèi)腎存活率為85%，10年為57%，可見病情的惡化程度比較嚴峻[17]。其中高齡、高血壓及腎病綜合征患者是IgA腎病的主要危險因素，有超過25%的患者臨床表現(xiàn)為肉眼血尿、血脂、血壓異常，同時出現(xiàn)不同程度的腎臟病理損害[18]。近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)HP感染是IgA腎病的重要致病因素，關于圍繞兩者之間相關影響的研究逐漸增多。HP是一種螺旋狀的革蘭陰性桿菌，主要定植在胃部，引發(fā)萎縮性胃炎和消化道潰瘍等疾病，并且與淋巴瘤、胃癌的發(fā)病有直接關系。HP的抗原機制可以誘使機體產(chǎn)生免疫反應，從而引起一系列的免疫系統(tǒng)疾病，包括心臟病、缺鐵性貧血、肝硬化及糖尿病等[19]。根據(jù)相關研究報道，在大多數(shù)IgA腎病患者的血清中能夠檢識出抗HP抗體，有超過70%的IgA腎病患者的抗HP抗體在腎小球毛細血管壁呈顆粒樣沉積陽性表達，并且在眾多的IgA腎病患者中有超過85%的患者曾經(jīng)患有腸胃炎或扁桃體炎[20]。這些臨床數(shù)據(jù)已不能用偶然巧合來解釋，越來越多的專家學者著重于研究HP感染對IgA腎病臨床指標和預后是否存在嚴重影響，在眾說紛紜的致病機制因素中，黏膜感染、IgA1分子的沉積和免疫功能異常得到了普遍的認可，正是這些因素的趨勢導致患者出現(xiàn)血尿、大量蛋白尿及腎功能異常等。本次研究針對IgA腎病患者進行了HP測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有43.04%的患者屬于HP感染，其中HP感染者中以高齡、高血壓、急性腸胃炎史、扁桃體炎史、血尿及腎病綜合征的患者居多，與多數(shù)文獻報道的危險因素基本一致。將兩組患者的臨床指標進行比較發(fā)現(xiàn)，感染組患者的24 h尿蛋白定量、尿微量清蛋白、血清清蛋白、血清IgA1、尿紅細胞、血壓及血脂指標均比非感染組患者變化嚴重，尿液中的蛋白定量和紅細胞是判斷腎臟病變的重要指標，其數(shù)值升高越明顯說明腎臟功能改變越嚴重。有研究表示，IgA腎病患者的血清IgA1水平明顯升高者可達55%，這應該是與發(fā)病時IgA1分子的結(jié)構(gòu)異常改變有關[21-22]。研究中還發(fā)現(xiàn)感染組患者的血壓和血脂都表現(xiàn)異常，可能是IgA腎病患者的病程較長且多為老年患者，患有高血壓和高脂血癥居多，又因為高齡患者合并多種疾病時免疫力低下，容易發(fā)生感染加重病情。目前，我國腎活檢應用與臨床診斷和判斷腎病患者預后比較廣泛，并且也具備科學的可信度，通過對研究中的患者進行腎活檢，發(fā)現(xiàn)感染組患者發(fā)生炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質(zhì)纖維化、動脈壁肥厚和新月體的病例明顯多于非感染組；并且在Katafuchi積分比較中，感染組患者的分值也相對較高，腎小球增生硬化是腎臟疾病預后的重要指標。炎性細胞浸潤和腎間質(zhì)纖維化是多種腎臟炎性疾病的惡化發(fā)展趨勢，腎小管萎縮、動脈壁肥厚和新月體的形成都說明腎臟發(fā)生病理性損害，顯然HP感染的IgA腎病患者在腎損傷程度上較為嚴重，能夠增加患者發(fā)展成腎臟衰竭的危險，對預后有嚴重的影響[23]。與此同時還發(fā)現(xiàn)，患者中發(fā)生炎性細胞浸潤的情況最多，由于導致腎間質(zhì)纖維化的主要因素是炎性細胞浸潤，如果可以控制HP感染，降低炎性介質(zhì)的釋放，可以緩解炎性細胞發(fā)生浸潤，應該能夠降低患者慢性腎衰的發(fā)生風險。

綜上所述，HP感染能夠加重IgA腎病患者的血尿和尿蛋白增多，并且加速IgA1分子的沉積，影響患者的血壓與血脂水平，能夠造成患者腎臟嚴重損傷，產(chǎn)生不良預后。研究提示HP感染應該是導致IgA腎病的重要因素，然而目前對于這兩者之間的發(fā)病機制尚未有明確的研究定論，仍需要大量樣本進行深入研究，為臨床因病施治、對因治療提供更科學的依據(jù)。

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