非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展

劉海林　杜琴

【摘 要】在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中，表皮生長(zhǎng)因子受體以及血管生成信號(hào)通路的靶向治療取得了較大的成功。然而，因?yàn)榭顾幮缘拇嬖冢绊懥嗽S多晚期患者的生存時(shí)間的提高。本文主要圍繞非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要的分析。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；靶向治療；進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-3783（2018）05-03--02

前言

肺癌是導(dǎo)致許多癌癥患者死亡的重壓原因，在全世界所有癌癥死亡人數(shù)中，肺癌死亡人數(shù)占其中的三分之一。在這之中，非小細(xì)胞肺癌占肺癌死亡人數(shù)總數(shù)的百分之八十。如果患有非小細(xì)胞肺癌，若不加以治療，那么病患只有4～5個(gè)月的中位數(shù)生存期。下文就非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展進(jìn)行探究。

1 Kras突變所導(dǎo)致肺癌的靶向治療進(jìn)展

在人類所有四種病理類型的肺癌中，Kras突變?cè)谄渲芯邪l(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中，Kras突變占其中的20～30%。突變大多數(shù)發(fā)生在第12、13以及61位密碼子。這些突變使得Ras本身所具有的GTPase的活性顯著降低，并且使Ras被鎖定在GTP結(jié)合的激活狀態(tài)之中。

自Kras突變被發(fā)現(xiàn)以來，針對(duì)KRAS本身的靶向藥物研發(fā)停滯不前，沒有取得成功，這使得在肺部腫瘤治療中，帶有Kras突變的肺癌仍然是其中的急需解決的重要問題。在2008年，Engelman等對(duì)P13K以及MEK信號(hào)通路的抑制劑進(jìn)行了充分的利用，以此來對(duì)Kras突變導(dǎo)致肺癌的老鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種信號(hào)通路的抑制劑聯(lián)用能夠起到較大的作用，能夠?qū)е履[瘤明顯消退。這些研究提示，這兩種信號(hào)通路的抑制劑聯(lián)合用藥或許可以治療Kras突變導(dǎo)致的肺癌。

腫瘤之所以難以根治，主要是腫瘤轉(zhuǎn)移所造成的。例如，美國(guó)每一年診斷出大概70萬實(shí)體癌患者，在診斷過程中發(fā)現(xiàn)，這些實(shí)體癌患者中有腫瘤轉(zhuǎn)移者大概50萬，在臨床治療中，有將近90%的患者都是死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。故此，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)過程進(jìn)行闡明，并且對(duì)其分子機(jī)制進(jìn)行闡明，對(duì)于研究出有效的腫瘤治療對(duì)策有著極其關(guān)鍵的意義。在對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行觀察時(shí)我們可以發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榛蛉笔Щ蛘呤屈c(diǎn)突變，導(dǎo)致腫瘤抑制基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的失活。在肺癌小鼠模型中，肺特異性激活突變的Kras G12D會(huì)導(dǎo)致低度惡性的腺癌，還會(huì)導(dǎo)致支氣管肺泡的增生。但是，若同時(shí)發(fā)生Lkbl的缺失，那么就會(huì)導(dǎo)致更加多樣的肺癌病理類型。

2 EGFR抑制劑耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

在對(duì)激活型EGFR突變肺癌的治療中， EGFR激酶抑制劑雖然能夠起到一定的作用，不過還是會(huì)患者產(chǎn)生不利的影響，使患者出現(xiàn)抗藥性。

經(jīng)過不斷的分析與研究，兩種抗藥機(jī)制得以發(fā)現(xiàn)。（1）繼發(fā)性的EGFR突變——T790M，其可以使gefitinib與erlotinib不能夠有效地抑制EGFR的激酶活性。在50%的抗藥性病例之中，可以觀察到EGFR T790M突變，它對(duì)激酶的催化結(jié)構(gòu)的看門氨基酸殘基產(chǎn)生了較大的影響，使抑制劑與其靶點(diǎn)的相互作用有所削弱。此外，還有一些其他繼發(fā)性的EGFR抗藥性突變，如以下幾種：（1）D761Y、（2）T854A、（3）L747S等，但是比較少見。利用不可逆激酶抑制劑靶EGFR T790M的策略并不是非常的成功，由于野生型的EGFR也會(huì)受到抑制，所以會(huì)產(chǎn)生毒性?，F(xiàn)如今，所有的EGFR抑制劑被認(rèn)為是針對(duì)野生型EGFR的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。Zhou等通過對(duì)EGFR T790M的不可逆激酶抑制劑文庫(kù)進(jìn)行篩選，最后鑒定出一類以共價(jià)嘧啶為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的EGFR抑制劑[2]。經(jīng)過試驗(yàn)研究表明，與當(dāng)前以喹唑啉為基礎(chǔ)的EGFR抑制劑相比，這些試劑抑制的作用增加了30～100倍，與此同時(shí)，對(duì)野生型EGFR的抑制作用減弱了99%。在肺癌小鼠模型中，這種藥物同樣會(huì)產(chǎn)生效果。共結(jié)晶研究顯示，這些試劑所具有的結(jié)構(gòu)對(duì)突變具有選擇性，所以使得療效有所提升。與喹唑啉為基礎(chǔ)的抑制劑相比，這些抑制劑可以更好地被患者耐受，而且還能夠有著更好的臨床療效。經(jīng)過相關(guān)研究表明，特異性地針對(duì)藥物抗藥，或者是人類腫瘤中的癌基因突變，應(yīng)用表達(dá)突變激酶的細(xì)胞篩選的藥物，是開發(fā)分子靶向性藥物的重要策略。（2）原癌基因肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的擴(kuò)增。在2007年，Engelman等從gefitinib敏感的肺癌細(xì)胞中獲得了對(duì)gefitinib抗藥的細(xì)胞系，后者帶有MET基因的擴(kuò)增。在對(duì)gefitinib和erlotinib抗藥的肺癌標(biāo)本中，有22%的可以檢測(cè)到MET基因的擴(kuò)增。在EGFR突變的肺癌中，隨著MET基因的擴(kuò)增，使得ERBB3/PI3K/AKT信號(hào)通路得以激活，引起對(duì)EGFR激酶抑制劑的抗藥性。通過配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)MET的激活，也能夠引發(fā)抗藥性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，HGF通過GRB2相關(guān)結(jié)合蛋白1加速M(fèi)ET基因擴(kuò)增的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)表明，提前鑒定有可能發(fā)展出MET基因擴(kuò)增的肺癌患者，可以在開始靶向治療之時(shí)，采用相應(yīng)的聯(lián)合用藥。

HER2又被人稱為EGFR2，或者是NEU，屬于EGFR家族的一個(gè)成員。在非小細(xì)胞肺癌中，HER2突變?cè)谄渲写蟾耪紦?jù)1.6%的比例，所有的突變，都是在第20外顯子中的插入突變。HER2突變，在一些不吸煙的腺癌患者中要更加的常見，通常女性患者要多與男性患者[3]。2006年，Cappuzzo等報(bào)道了這樣一個(gè)病例，一位年齡60歲的女性轉(zhuǎn)移性肺癌患者在治療的過程之中對(duì)順鉑、酪氨酸激酶抑制劑抗藥，但是給予她曲妥珠單抗和紫杉醇治療之后，她的腫瘤顯著消退。在對(duì)患者的腫瘤樣本進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，顯示其中有EGFR和HER2基因的多拷貝。該結(jié)果說明，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生存，HER2的基因擴(kuò)增和突變非常重要。

結(jié)語

綜上，雖然在肺癌的靶向治療上取得了較大的進(jìn)展，但是許多病患的生存時(shí)間的提高仍然有限。隨著對(duì)肺癌分子基礎(chǔ)的深入研究，使得人們對(duì)肺癌的發(fā)生有著更加深入的認(rèn)識(shí)。本文對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)要的闡述，其中如有不足之處，望大家多多指正。

參考文獻(xiàn)

宋勇，高健偉.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2017，3011：1121-1127.

譚曉紅，楊曉.非小細(xì)胞肺癌靶向治療的臨床前研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2011，2304：353-358.

王勐，王長(zhǎng)利.非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2011，3815：927-930.