他克莫司眼液治療春季卡他性角結(jié)膜炎的初步觀察

湯靜 韓宇 萬(wàn)奇 葉宏權(quán)

春季卡他性角結(jié)膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)是一種常見(jiàn)于兒童和青少年的過(guò)敏性眼表疾病。常運(yùn)用抗過(guò)敏眼液治療能控制癥狀,但難以對(duì)患者瞼結(jié)膜面增生乳頭有效治療,應(yīng)用激素類藥物進(jìn)行治療又有激素性青光眼發(fā)生之虞。我科于2014年8月至11月對(duì)17例春季卡他性角結(jié)膜炎患兒運(yùn)用0.1%他克莫司眼液治療,觀察總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2014年8月至11月,選取我科門診確診為春季卡他性角結(jié)膜炎(瞼結(jié)膜型為主)患兒17例(34眼)。其中男性11例(22眼),女性6例(12眼)。年齡4～17歲,平均年齡10±6.2歲。病程3個(gè)月～2年。17例患兒中8例曾進(jìn)行過(guò)皮質(zhì)類固醇眼液和抗過(guò)敏眼液治療,有4例患兒有激素性高眼壓病史。分別有眼癢、眼紅、有或無(wú)眼分泌物、喜揉眼亂眨眼等癥狀,體征主要以瞼結(jié)膜乳頭中小型增生明顯,角膜緣無(wú)或輕度充血者,其中巨大乳頭者1例(2眼),合并角膜上皮散在熒光素點(diǎn)狀著色3例(6眼)。

1.2 治療方案

入選者均停用原有藥物1周以上眼壓正常者。雙眼給予0.1%他克莫司眼液(塔克司)2次/天,0.3%玻璃酸鈉眼液6次/天。治療后1周、2周、1個(gè)月、2個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。

1.3 觀察內(nèi)容

(1)癥狀:眼癢、眼紅、眼分泌物、喜揉眼亂眨眼等。(2)瞼結(jié)膜面情況:充血、增生乳頭扁平化和消退、瞼結(jié)膜血管紋理清晰度。共聚焦顯微鏡檢查表現(xiàn)。(3)角膜情況:角膜緣充血、角膜上皮熒光素點(diǎn)狀著色。(4)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

17例患兒治療后1周有13例患兒癥狀緩解,占76%。2周瞼結(jié)膜增生乳頭開(kāi)始扁平化部分消退者10例,占59%。原3例合并散在點(diǎn)狀上皮角膜炎患兒,角膜上皮熒光素著色陰性。治療1個(gè)月瞼結(jié)膜面增生乳頭基本消退,血管紋理較清晰有一定光潔度者11例,占65%(見(jiàn)彩圖)。2個(gè)月癥狀體征均好轉(zhuǎn)者13例,占76%。共聚焦顯微鏡觀察到:治療前瞼結(jié)膜內(nèi)有大量樹突狀細(xì)胞和炎性細(xì)胞,隨著治療進(jìn)展,樹突狀細(xì)胞和炎性細(xì)胞明顯減少。治療期間病情反復(fù)者1例,占6%。分別先后有5例(占29%)患兒出現(xiàn)0.1%他克莫司眼液點(diǎn)眼后一過(guò)性刺痛感,點(diǎn)藥數(shù)小時(shí)后有眼淚增多甚至外溢現(xiàn)象,但患兒均未間斷或停藥。

3 討論

有報(bào)道[1]全球約有20%的人患有過(guò)敏性角結(jié)膜炎。春季卡他性角結(jié)膜炎發(fā)病以兒童和青少年為主[2],是一種春夏季為主,反復(fù)發(fā)作的自身免疫性角結(jié)膜炎,與l型、IV型超敏反應(yīng)共同作用有關(guān),主要累及結(jié)膜和角膜。表現(xiàn)為瞼結(jié)膜的乳頭增生,甚至巨乳頭和角膜緣的膠凍樣增生,有的合并角膜損傷。與肥大細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒使成纖維增殖,膠原沉淀在上皮及上皮下,結(jié)膜和角膜緣營(yíng)養(yǎng)改變和纖維化有關(guān)[3]。故去除過(guò)敏原、抗免疫和控制癥狀為治療原則。臨床上主要運(yùn)用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、組胺拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等眼液局部治療。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞脫顆粒,防止組胺或其他過(guò)敏介質(zhì)釋放,抗組胺藥可拮抗已經(jīng)釋放的炎癥介質(zhì)的生物學(xué)活性,在減輕患者癥狀方面作用突出;糖皮質(zhì)激素可抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放、阻斷炎癥細(xì)胞的趨化、減少結(jié)膜中肥大細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量,抑制磷脂酶A2,能迅速緩解癥狀和體征,但是長(zhǎng)期使用后所帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥讓臨床醫(yī)生頗為顧慮。免疫抑制劑環(huán)孢素A能使VKC的結(jié)膜結(jié)締組織細(xì)胞增殖和遷移明顯降低并且介導(dǎo)纖維變性組織的凋亡,但對(duì)眼部組織的刺激性和較高的復(fù)發(fā)率在臨床應(yīng)用中受限。

他克莫司(Tacrolimus,FK-506),是從放線菌Streptomyces tsukubansis中提取的大環(huán)內(nèi)酯類強(qiáng)效免疫抑制劑,通過(guò)抑制脫磷酸酶的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶特異性地阻礙T細(xì)胞活化,抑制Th細(xì)胞釋放IL-2,IL-3,IL-4,IFN-Y,以及抑制IL-2R的表達(dá)而發(fā)揮免疫抑制作用[4-5]。體外環(huán)境中作用是環(huán)孢霉素的30～100倍,體內(nèi)環(huán)境的作用是環(huán)孢霉素的10～20倍[6]。國(guó)外報(bào)道VKC治療中0.1%他克莫司眼液優(yōu)于2%環(huán)孢霉素眼液[7]。他克莫司在眼科先主要用于角膜移植術(shù)后抗排斥反應(yīng),也用于難治性免疫排斥反應(yīng)或環(huán)孢素不良反應(yīng)后的有效治療[8-10],它對(duì)難治性眼表感染性疾病、干眼等治療也明確有效[11-14]。VKC結(jié)膜組織病理學(xué)特點(diǎn)主要為CD4+T輔助淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)在VKC中發(fā)揮重要作用。已有0.05% FK-506治療難治性VKC癥狀和體征改善的報(bào)道[15]。但藥物濃度較低,需要用藥時(shí)間較長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)目前仍以肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、組胺拮抗劑及糖皮質(zhì)激素作用治療VKC的主打藥物。但對(duì)VKC乳頭消除,角膜并發(fā)癥很難治愈,采用放療、冷凍、手術(shù)等治療方法也只能暫時(shí)緩解癥狀,且可能造成如瘢痕、瞼內(nèi)翻倒睫、干眼等系列并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)外有報(bào)道奧洛他定聯(lián)合他克莫司治療VKC[16-17],但與單用他克莫司作用相當(dāng)[16]。

本研究通過(guò)運(yùn)用0.1%他克莫司眼液(塔克司)針對(duì)VKC瞼結(jié)膜型治療觀察證實(shí),在用藥1周后眼癢眼紅癥狀76%的患兒得到明顯緩解,治療2周后59%的患兒瞼結(jié)膜面增生乳頭也從中央部分開(kāi)始逐漸變小消退,充血減輕,之前合并散在點(diǎn)狀上皮角膜炎患兒,角膜上皮熒光素著色轉(zhuǎn)為陰性。持續(xù)1個(gè)月治療后65%的患兒其瞼結(jié)膜面中小增生乳頭基本消退,中央基本恢復(fù)正常血管清晰紋理和光澤。再鞏固治療到2個(gè)月后,有76%的患兒癥狀和體征均好轉(zhuǎn)。通過(guò)共聚焦顯微鏡觀察治療前后瞼結(jié)膜中樹突狀細(xì)胞和炎性細(xì)胞,隨著病情好轉(zhuǎn)明顯減少,提供了局部炎癥控制的客觀依據(jù)。其中那1例巨大乳頭患兒經(jīng)2個(gè)月治療后癥狀緩解,角膜好轉(zhuǎn),瞼結(jié)膜乳頭明顯變小減少,但未完全消退。還有1例患兒治療中因哮喘發(fā)作后眼部病情反復(fù)。整個(gè)治療中主要的不良反應(yīng)有5例(占29%)患兒在點(diǎn)眼后述有一過(guò)性眼部刺痛感,但能耐受。并且點(diǎn)藥數(shù)小時(shí)后有眼淚增多甚至外溢現(xiàn)象。但治療2月停藥后眼部不適反應(yīng)全部消失。我們初步得出,0.1%他克莫司眼液治療VKC(瞼結(jié)膜型)中等嚴(yán)重程度的患兒2個(gè)月左右,大部分能獲得較為顯著穩(wěn)定的療效。對(duì)有激素引起高眼壓隱患的患兒可能是理想安全的選擇。當(dāng)然,由于樣本量還小,又因藥物價(jià)格昂貴,更長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)用觀察受到一定的限制。所以還有待進(jìn)一步做更細(xì)更深入的臨床觀察研究工作。