任國賓：開拓藥物晶體工程技術研究新時代

吳應清

《易·系辭》中說：“形而上者謂之道，形而下者謂之器?！狈从车娇茖W研究上，基礎理論研究便是形而上的，產業(yè)轉化便是形而下的。很少有人能夠既在基礎研究領域做出重要成果，又在產業(yè)轉化方面有實在成效。一直從事藥物晶體工程技術研究的華東理工大學特聘教授任國賓便是這樣一位“能上能下”、真正打通產學研用鏈條的科研工作者。

十多年來，他帶領團隊在藥物晶體工程方面開展了系統(tǒng)性的理論研究和技術攻關，將理論預測與實驗研究結合起來，在預測、發(fā)現(xiàn)、制備等環(huán)節(jié)實現(xiàn)了一系列重大技術突破，合作企業(yè)近3年累計新增利潤上億元，提升了我國特定固體形態(tài)藥物制備技術水平，對促進我國制藥產業(yè)的轉型與發(fā)展具有極為重要的意義。

厚積薄發(fā) 完成從化工到制藥的轉型

任國賓是一名70后，祖籍河南。河南龐大的人口數(shù)字使升學壓力陡增，即便如此，任國賓仍以優(yōu)異的成績考入了鄭州大學的王牌專業(yè)——化工工藝專業(yè)。在那里，他打下了堅實的研究基礎。

1997年，任國賓順利畢業(yè)，進入河南某企業(yè)工作。然而，天有不測風云，一場金融危機迅速席卷東南亞，我國也受到影響?！皠偤檬墙?jīng)濟最不好的時候，我們也不發(fā)工資，我記得第一次發(fā)工資是一人一噸尿素。”任國賓回憶道。現(xiàn)實的困厄，讓他決定考研。

1999年，他順利考取母?；すに噷I(yè)研究生，跟隨導師郭士嶺教授和詹予忠教授做有關藥物結晶的研究工作。通過碩士階段的學習和接觸，讓任國賓的知識結構完成了從單純的化工到制藥的轉型，也看清了制藥的研究前景。“從那時起，便將藥物結晶研究作為自己將來的發(fā)展方向?！比螄e回憶說。

2002年，任國賓碩士畢業(yè)，他選擇繼續(xù)深造，成功考取天津大學博士研究生，師從有“中國工業(yè)結晶之母”之稱的王靜康院士。在王院士的指導下，任國賓學術積淀日益深厚，儼然一顆新星冉冉升起。博士論文做的介穩(wěn)晶型藥物結晶過程研究獲得國家發(fā)明專利授權，并通過與企業(yè)合作順利投產。小試牛刀，便發(fā)出奪目光輝。

任國賓博士后研究結束，面臨出站后的選擇。就在這時，有朋友看了他的學術論文后，非常欣賞，多次和他聯(lián)系，希望他能夠加入全球頂尖的制藥巨頭諾華制藥在蘇州的研究中心。

“我說我不想在國內工作，他說你可以先來做學術交流，甚至已經(jīng)買好了機票?！泵鎸Ψ降氖⑶檠?，任國賓來到諾華蘇州研究中心做了一場學術報告。此時，該研究中心正在創(chuàng)建過程中，對于任國賓這樣有能力、有想法的青年人才求之不得，人事部門開出優(yōu)越條件予以挽留。任國賓考慮許久，最終選擇加入，出任藥物結晶及成鹽實驗室主任。

加入之后沒多久，任國賓就被派到諾華制藥總部瑞士巴塞爾工作。身邊的同事都是藥學專業(yè)科班出身，只有他是化工專業(yè)的，而藥物結晶研究又是專業(yè)性相當強的，雖然原理上相近，但對藥物來講還是有其特殊之處。所以，他如饑似渴地學習醫(yī)藥知識，并與自己熟悉的化工知識結合起來，在工作中，專業(yè)技能得到了極大的鍛煉?；貒?，由于諾華的內部調整，任國賓被調到位于上海的諾華（中國）生物醫(yī)學研究有限公司，任藥化藥學研發(fā)部首席科學家、藥物結晶及固態(tài)表征技術專家組成員?！按蠹业姆諊浅：?，團隊都是來自全國高校和企業(yè)的非常優(yōu)秀的人才，我從他們身上學到很多?！?/p>

2010年，任國賓與諾華的合同到期，他決定不再續(xù)簽?！捌鋵?009年的時候就開始考慮，已經(jīng)能夠看到天花板了?！比松俅巫叩绞致房冢业饺A海藥業(yè)原總經(jīng)理周明華先生商量未來去向。一直十分欣賞他，與他亦師亦友的周明華推薦他加盟上海醫(yī)藥工業(yè)研究院（簡稱“醫(yī)工院”），當時醫(yī)工院正好缺乏像任國賓這樣的人才，雙方一拍即合。

2010年6月，任國賓以引進人才的身份加入醫(yī)工院，受命組建了國內第一個藥物晶體工程技術研究實驗室，與國內的制藥企業(yè)展開合作，產學研全鏈條聯(lián)動。依托醫(yī)工院的平臺，他還成功舉辦了第一、二屆全國藥物晶體工程研討會，為業(yè)界研究者提供了交流的平臺。

2013年，與醫(yī)工院的合同到期，任國賓第三次面臨選擇。這時，一直支持他的國家食品藥品監(jiān)督管理局原副局長任德權邀請他加入華東理工大學。于是，任國賓以特聘教授的身份進入華東理工大學藥學院，任職至今。

從鄭州到天津、從蘇州到上海，在祖國的東中部地區(qū)兜兜轉轉，任國賓求學、工作，豐富的人生經(jīng)驗，為他之后從事藥物晶體工程技術研究埋下了伏筆。這十多年的時間，意氣風發(fā)時有之，躊躇滿志時有之?？伤麉s始終忘不了這個畫面：2006年，他到諾華蘇州的研發(fā)基地做完報告后，從研發(fā)基地出來，前往虹橋機場，道路兩旁都是稻田，面對這一景象，任國賓并未覺出詩意，反而生出些許荒涼。人常說，境由心生，彼時，他將要踏入的研究領域——藥物晶體工程，是一個充滿挑戰(zhàn)、前路未卜的新興學科，將來如何？誰都不知道。

披荊斬棘 探路藥物晶體工程技術研究

藥物晶體工程技術研究藥物晶體不同堆積方式與藥物理化性質及藥效的關系并依據(jù)設計制備合格的藥物晶體產品。“比如說，有一個人會抓小偷，這是單個分子對藥效的關系，是第一種形式。但是，如果是100個人都會抓小偷，這個時候就不能盲目了，就要給這100個人排隊，就要排誰靠前、誰靠后、誰靠中、誰做后勤，這有很多種不同的排列方式。哪種排列方式最有效？這個就是我們需要研究的?！比螄e解釋得深入淺出、通俗易懂。

從理論層面看，藥物晶體工程技術研究分為兩個層次，即藥物固態(tài)化學研究和特定固體形態(tài)藥物制備過程研究。其中，藥物固態(tài)化學研究范圍包括晶型、鹽型、共晶等藥用固體形態(tài)，以及這些形態(tài)之間、形態(tài)與藥物理化性質及藥物療效之間的關系；特定固體形態(tài)藥物制備過程研究范圍包括特定固體形態(tài)最優(yōu)制備工藝的確定及工程放大。

多年來，國外制藥企業(yè)憑借其先進的技術和雄厚的資金，一方面不斷開展創(chuàng)新藥物研究，另一方面，不斷地將從我國進口的原料藥粗品生產出高質量的成品藥返銷中國市場，獲得更高的利潤。相比之下，我國在創(chuàng)新藥固態(tài)化學知識產權保護、仿制藥新型固體形態(tài)開發(fā)、藥物的生產過程中特定固體形態(tài)藥物的控制等方面相對落后。

“因此，開展藥物晶體工程技術研究，提升特定固體形態(tài)藥物制備技術水平，對促進中國制藥產業(yè)的轉型與發(fā)展意義非凡?！弊鳛檩^早投身藥物晶體工程研究的專家，任國賓對現(xiàn)實有著清醒的認識。

作為近年興起的一門新型、綜合、交叉性學科，藥物晶體工程涉及制劑、藥分、藥理、藥化、晶體學、化學工程等學科，要從理論上實現(xiàn)突破，展開系統(tǒng)研究談何容易？要在重重阻隔的專利壁壘中尋得出路，又談何容易？怎么辦？成為擺在所有人面前的難題。

初生牛犢不怕虎，一群70后、80后甚至90后，在任國賓的帶領下向著業(yè)界難題發(fā)起了沖鋒。

石破天驚 促進制藥產業(yè)轉型

牽牛要牽牛鼻子。首先他們將突破口鎖定晶型預測難題，只有解決了這個難題，才能更好地指導實驗，并最終得以運用。

隨著量子與計算化學的發(fā)展，理論研究者已開始嘗試根據(jù)分子結構性質對化合物的固體形態(tài)進行預測。然而，固體形態(tài)預測技術及其對實驗研究的支持依然存在諸多缺陷和問題，如計算周期長、效率低、成本高，嚴重阻礙了固體形態(tài)預測與實驗研究的契合以及新型固體形態(tài)發(fā)現(xiàn)概率的提升?！斑@個問題一直困擾著業(yè)界，挑戰(zhàn)也非常大。”任國賓說。

為此，任國賓帶領團隊與深圳晶泰科技有限公司合作，通過理論計算與實驗結果結合，建立一系列分子的固體形態(tài)行為數(shù)據(jù)庫，尋找固體形態(tài)形成的關鍵因素和規(guī)律。他們想到利用機器學習和數(shù)據(jù)挖掘技術，努力尋找代表性的分子描述符，歸納獲得不同描述符對各種固體形態(tài)產生的影響規(guī)律，提高藥物新型固體形態(tài)的預測效率，指導實驗研究。

緊接著，他們要解決的就是晶型的發(fā)現(xiàn)難題。制藥行業(yè)傳統(tǒng)的藥物固體形態(tài)篩選過程往往不能準確獲得藥物的全部潛在固體形態(tài)，這將為企業(yè)在知識產權保護以及上市藥物的安全性、有效性、質量控制等方面帶來不可預估的潛在風險。

任國賓提出同時考察外部結晶條件和分子內部結構因素的影響，利用外源物理場進行藥物新型固體形態(tài)的篩查實驗，從而能夠更全面地獲得該藥物的潛在固體形態(tài)，其結果與基于預測得到的低能區(qū)藥物固體形態(tài)高度重合。這一難題再次被他們攻破。

以上兩大重要技術突破，在實際應用中也表現(xiàn)不俗。在此基礎上，任國賓團隊為上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、浙江海正藥業(yè)股份有限公司等多家企業(yè)開發(fā)了積雪草酸、人參皂苷C-K等多個藥物的新型固體形態(tài)。

藥物新型固體形態(tài)的預測、發(fā)現(xiàn)難題得到圓滿解決，但任國賓和團隊并沒有停下追逐的腳步。在業(yè)界，經(jīng)典結晶理論認為結晶過程可以分為成核與晶體生長兩個過程，強調相變后的過程控制。任國賓和團隊提出依據(jù)相變前超分子組裝調控及晶核微環(huán)境控制的理念，進一步調控體系流體力學、溶劑與溶質分子作用，從而控制傳統(tǒng)意義上“不穩(wěn)定”晶胚的形成，并結合過程分析技術，監(jiān)測晶核微環(huán)境的變化，亦即溶質分子簇因相互極化作用而發(fā)生形狀的改變，對特定固體形態(tài)藥物進行點、線、面的過程控制，從而實現(xiàn)特定固體形態(tài)藥物的新工藝開發(fā)和產業(yè)化應用，在提高效率的同時減少質量降低的風險，縮短生產周期。

數(shù)年間，他們與上海醫(yī)藥集團股份有限公司、浙江奧翔藥業(yè)股份有限公司、蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司、浙江車頭制藥股份有限公司合作，就藥物結晶過程控制及產品功能性指標改善進行研究開發(fā)，近3年內為企業(yè)創(chuàng)造新增產值15億元，不僅科研成果順利實現(xiàn)產業(yè)化，也讓企業(yè)得到了實實在在的利潤，更讓廣大公眾能夠以較為低廉的價格買到質量更優(yōu)的藥品，實現(xiàn)了三贏。

休戚與共 錘煉團結協(xié)作團隊

仿制藥研究需要找專利突破，找新的切入點?！跋喈斢谠趶U棄的礦山上挖礦，你挖出來的東西還要比別人好”，其研發(fā)難度可想而知。任國賓帶領團隊迎難而上，一往無前地拼搏著、努力著，打破國外公司的壟斷，讓國人可以買到優(yōu)質、管用且廉價的藥。

不經(jīng)歷風雨，怎能見彩虹。幾年時間里，在國家自然科學基金的支持下，任國賓帶領團隊取得了一個又一個技術突破，攻克了一個又一個難題，發(fā)表學術論文40余篇，申請發(fā)明專利41項，其中授權發(fā)明專利13項，產業(yè)應用新增利潤累計達到億元，社會效益、經(jīng)濟效益雙豐收。

取得這樣驕人成績的研究團隊——華東理工大學藥物晶體工程技術研究實驗室，目前有特聘教授1名、副教授3名、講師1名，主要研究人員均具有博士學位和豐富的企業(yè)工作經(jīng)驗。任國賓介紹說：“他們之中有做制劑的，有做合成的，有研究晶體學的，有工程背景的，幾乎覆蓋了藥物晶體工程研究的方方面面?！?/p>

這時，科學的團隊管理就顯得尤為重要。在科研工作中，任國賓要求團隊成員一定要有團隊精神，同時也要有犧牲精神。由于藥物晶體工程技術研究是一個系統(tǒng)的工程，前面的研究會對后續(xù)研究工作產生重要影響，不僅要做好自己，還要有“一臺戲”精神。

“我們與國外存在很大的差距，歸根結底還是人才的問題。”當年任國賓以特聘教授的身份加入華東理工大學，是由于任德權的邀請，更是出于他對行業(yè)學科發(fā)展的深層考慮。因為缺乏人才，國內從事藥物結晶工程的研究團隊屈指可數(shù)；因為人才短缺，在投產時，與企業(yè)的對接存在交流困難；因為人才匱乏，相關政策法規(guī)遲遲不能跟進……凡此種種，讓任國賓下定決心培養(yǎng)一批專業(yè)人才，為學科發(fā)展貢獻自己的力量。

于是，他放棄企業(yè)的優(yōu)厚待遇，來到高校，在繁重的科研之外，還擔任博士生導師，親自為學生授課答疑解惑，讓學生們在學中做，在做中學，將理論應用于實踐，用在實踐來促進理論的發(fā)展。短短幾年時間，他已經(jīng)培養(yǎng)了數(shù)十名優(yōu)秀的學生，不僅充實了研究隊伍，也為企業(yè)送去了骨干力量?！敖?jīng)常有企業(yè)問我要人?！比螄e說。

此外，科研成果要想順利實現(xiàn)產業(yè)化，還需要與企業(yè)形成良好的合作關系?！捌髽I(yè)最清楚他要什么，如果給不了企業(yè)需要的，那無異于閉門造車。我喜歡把復雜的問題簡單化?！比螄e在企業(yè)待過，他深知企業(yè)關心的核心問題，所以能真真正正地站在企業(yè)的角度去考慮，幫助企業(yè)解決實際操作中遇到的問題。他最喜歡去企業(yè)的生產線調研，愿意去第一線的生產車間，跟技術工人交流?！案┫律碜?，才能發(fā)現(xiàn)問題。”任國賓說。任國賓的舉動贏得了企業(yè)的信賴，為企業(yè)創(chuàng)造了可觀的利潤，也從中獲得了珍貴的第一手材料。他帶領團隊從實際問題中總結凝練出科學問題，并最終在基礎研究領域獲得突破。

在藥物晶體工程技術研究上，任國賓帶領團隊做出的成績有目共睹。可他們并沒有就此止步，還開始關注反晶體工程研究。他笑稱：“我們在當自己的掘墓人。”可以預見，任國賓的科研之路正越走越寬。