白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療中老年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌的療效及對患者生存質(zhì)量的影響

李丙森 孫夷平 劉 虎 許可可 程玲慧

(安徽醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230032)

卵巢癌初期特征不明顯，發(fā)現(xiàn)時基本已經(jīng)處于癌癥晚期，治療方式受到較大限制〔1,2〕?，F(xiàn)階段對于卵巢癌的治療方式主要為手術(shù)治療和化療，手術(shù)治療因受病情發(fā)展限制，對晚期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的卵巢癌治療效果不佳，手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較大；化療可以消除絕大部分腫瘤細(xì)胞，且不受病情限制，使用較為廣泛，治療有效率可達(dá)70%～80%，但近些年臨床數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌經(jīng)化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的概率為40%～60%〔3〕，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療一直是醫(yī)學(xué)難點(diǎn)，并且中老年患者接受化療的比例較年輕患者明顯降低。白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療卵巢癌效果較好，該藥具有利用度高、過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，有報(bào)道顯示其單藥和聯(lián)合用藥在治療實(shí)體癌的效果值得肯定〔4〕；貝伐單抗為抑制血管生成藥，能夠通過降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)活化起到殺滅癌細(xì)胞的作用，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗能夠增加卵巢癌患者的生存時間，提高治療的有效率〔5,6〕。本研究通過將白蛋白結(jié)合型紫杉醇+貝伐單抗與單獨(dú)使用貝伐單抗治療中老年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌的效果進(jìn)行對比，對其近期療效及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年2月至2015年2月于阜陽市第五人民醫(yī)院確診并進(jìn)行治療的52例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌中老年患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者經(jīng)病理學(xué)檢測或細(xì)胞學(xué)檢測確診為卵巢癌患者；(2)經(jīng)化療后效果良好，但是在6個月內(nèi)又出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且影像學(xué)檢查腫瘤出現(xiàn)輕微轉(zhuǎn)移但未壓迫重要血管者；(3)未合并難以控制的高血壓或心臟疾病；(4)了解本研究的方法及過程并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的消化道出血；(2)身體評估不適合進(jìn)行再次化療。使用隨機(jī)數(shù)字表法將52例患者分成聯(lián)合組與單抗組。聯(lián)合組26例，年齡51～74歲，平均(60.61±3.92)歲，癌癥分期Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期15例；單抗組26例，年齡50～76歲，平均(61.24±4.11)歲，癌癥分期Ⅰ～Ⅱ期13例，Ⅲ～Ⅳ期13例；兩組患者一般資料對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，臨床資料均衡可比。

1.2治療方法 聯(lián)合組：白蛋白結(jié)合型紫杉醇(廠家：Celgene Corporation，注冊證號：H20130650，規(guī)格：100 mg/瓶)，使用前以0.9%氯化鈉20 ml進(jìn)行溶解，而后按照180 mg/m2的劑量靜脈滴注，靜滴時間保持在30 min以內(nèi)，28 d為一個周期，分別在d 1、d 8和d 15使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行治療。貝伐單抗〔廠家：Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注冊證號：S20170035，規(guī)格：100 mg(4 ml)/瓶〕，使用前按照5 mg/kg的劑量進(jìn)行藥品抽取，而后保持靜滴時間在90 min之內(nèi)，使用完畢后以托烷司瓊進(jìn)行止嘔，同時在d 1和d 15給予患者貝伐單抗治療，28 d為1個周期。單抗組：貝伐單抗的治療方法同聯(lián)合組，兩組治療時間為6個周期，在治療中密切觀察患者生命體征，定期進(jìn)行體格檢查和血清學(xué)檢測，使用CT等手段對卵巢癌的進(jìn)展進(jìn)行記錄。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1近期效果 依據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RE-CIST1.1版本〔7〕對治療的近期效果進(jìn)行評估，治療效果分為完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，部分緩解(PR)：腫瘤體積減小>30%，穩(wěn)定(SD)：腫瘤無明顯變化，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、增殖現(xiàn)象和進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大>20%或發(fā)現(xiàn)新的病灶，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2遠(yuǎn)期效果 無進(jìn)展生存期(PFS)是指患者從化療進(jìn)行直至身體任一部位的腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時間，總生存期(OS)是患者從化療開始直至死亡的時間，并對比兩組患者的PFS和OS。

1.3.3不良反應(yīng) 不良反應(yīng)依據(jù)美國國立癌癥研究所制定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷〔8〕，該標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)按照由輕到重分為5個等級。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS22.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1近期效果 聯(lián)合組治療有效率為65.38%，單抗組有效率為34.62%，聯(lián)合組治療有效率明顯高于單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2遠(yuǎn)期效果 聯(lián)合組中位PFS為9.1個月，單抗組為7.6(6.1～8.6)個月，聯(lián)合組中位PFS〔9.1(7.2～9.9)個月〕明顯高于單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組中位OS為18.1(13.9～20.5)個月，明顯高于單抗組的16.2(14.9±18.1)個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組PFS及OS比較 見圖1，圖2。

表1 兩組治療有效率對比〔n(%)，n=26〕

圖1 兩組PFS比較

圖2 兩組OS比較

2.4不良反應(yīng) 經(jīng)化療治療的患者其主要不良反應(yīng)包括血小板減少、肌肉痛及呼吸困難。聯(lián)合組和單抗組血小板減少發(fā)生率分別為46.15%和42.29%，肌肉痛發(fā)生率分別為42.31%和38.46%，呼吸困難發(fā)生率分別為34.62%和30.77%，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率整體高于單抗組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組主要不良反應(yīng)發(fā)生率對比〔n(%)，n=26〕

3 討 論

卵巢癌為起病于卵巢上皮細(xì)胞的惡性癌癥，因?yàn)槁殉驳慕馄式Y(jié)構(gòu)及功能極為復(fù)雜，導(dǎo)致該病起病時表現(xiàn)不明顯，早期患者常無異常感覺，發(fā)現(xiàn)時已處于晚期。對于卵巢癌的治療，現(xiàn)階段多采用手術(shù)或化療的方法，對于年輕的早期卵巢癌患者，多采取手術(shù)治療的方式，治療有效率較高，但中老年卵巢癌患者身體素質(zhì)較差，卵巢癌需進(jìn)行開腹手術(shù)，中老年患者往往無法承受；化療是現(xiàn)階段應(yīng)用最普遍的方法，如鉑類藥物在治療晚期卵巢癌的效果確切，有效率可達(dá)70%～80%〔9〕。紫杉醇于90年代開始應(yīng)用于癌癥的治療，紫杉醇+卡鉑治療卵巢癌效果較好〔10〕，能夠明顯提高患者的生存率。但是臨床數(shù)據(jù)顯示，絕大多數(shù)的晚期卵巢癌患者經(jīng)化療后會復(fù)發(fā)，并耐藥，對復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療是現(xiàn)階段研究的重點(diǎn)方向。化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往給患者帶來身體的痛苦，加重其心理負(fù)擔(dān)，尤其是中老年患者，因此，尋找不良反應(yīng)較低的化療藥物對于中老年患者尤為重要。近些年有很多報(bào)道指出，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與貝伐單抗共用在治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌上效果較好〔11，12〕。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇為近些年發(fā)展的一種藥物，不同于紫杉醇，該藥不良反應(yīng)少，且無需預(yù)處理，使用方便，在治療晚期卵巢癌及其他實(shí)體腫瘤上效果顯著。傳統(tǒng)的紫杉醇因溶解度較小，進(jìn)入腫瘤組織受限，生物利用度較低。白蛋白結(jié)合型紫杉醇通過納米技術(shù)把白蛋白和紫杉醇處理成為直徑大概120 nm的微粒，該微粒可以與血管內(nèi)皮表面白蛋白受體的結(jié)合，通過胞吞的方式進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，達(dá)到定點(diǎn)釋放藥物的效果，提高了紫杉醇的生物利用度，而且白蛋白結(jié)合型紫杉醇不需要經(jīng)過皮質(zhì)類固醇藥預(yù)處理，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。Hong等〔13〕的調(diào)研顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療有效率達(dá)58.82%，51例患者中CR 1例，PR30例，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。陳杰等〔14〕實(shí)驗(yàn)也顯示，32例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后，客觀有效率達(dá)31.2%，中位PFS也較對照組長。人VEGF可以介導(dǎo)血管新生，通過激活血漿活化因子(PA)，來誘導(dǎo)血管生成。VEGF正常分泌可以維持卵巢生理功能，但如果VEGF分泌過多，則可能加快卵巢癌發(fā)生與轉(zhuǎn)移。貝伐單抗為世界上第一個FDA批準(zhǔn)的VEGF抑制藥，臨床實(shí)驗(yàn)顯示，該藥物在體內(nèi)外均可特異性的與VEGF結(jié)合，抑制其活性，通過減少微血管的生成來抑制病灶的轉(zhuǎn)移，于瑞蓮等〔15〕的研究顯示，貝伐單抗通過抑制腫瘤血管的生成，可以加快化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，提高化療藥的利用率。阮冠宇等〔16〕分析提出復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)用貝伐單抗可以降低腫瘤滲透壓，增加化療藥物在病灶的濃度，增加治療有效率。本研究提示，聯(lián)合治療增加了患者的生存期，抑制了癌癥的增殖，上述結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道〔17〕一致；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率較單抗組高，但不良反應(yīng)多屬于Ⅰ～Ⅱ級，藥物治療后可以緩解，且兩組主要不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗應(yīng)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌上效果值得肯定，結(jié)果好于單獨(dú)使用貝伐單抗，無不可逆不良反應(yīng)出現(xiàn)。但是該療法也存在一定的缺點(diǎn)，如治療費(fèi)用昂貴，這限制了其在臨床上的大范圍推廣。本次實(shí)驗(yàn)中存在樣本量小，觀察時間短、遠(yuǎn)期療效評估上不夠嚴(yán)密等問題，后續(xù)仍需要大樣本、長時間得觀察來進(jìn)一步確認(rèn)該療法的治療效果。

綜上所述，使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性卵巢癌，不但提高了化療的有效率，也延長了患者的生存時間，抑制了腫瘤的增殖，這提示聯(lián)合治療的方式近遠(yuǎn)期療效值得肯定。

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