二甲雙胍對2型糖尿病患者血清富含半胱氨酸酸性分泌蛋白水平的影響

程昌琴 王成潘 李志勇 瞿文娟 董 靖 黃 丹 魏 曉 陳燕梅

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 402160)

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)又稱骨連接素，主要來源于脂肪組織〔1〕，有研究發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中SPARC水平與胰島素抵抗(IR)、肥胖及2型糖尿病(T2DM)有關(guān)〔2,3〕，前期研究〔4〕同樣發(fā)現(xiàn)SPARC可能與T2DM和IR的發(fā)生和發(fā)展有一定聯(lián)系，有望成為治療T2DM及代謝綜合征的新靶點。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，能夠減輕IR狀態(tài)，改善高胰島素血癥；運(yùn)動和飲食控制亦能改善T2DM患者的IR狀態(tài)。本研究旨在探討二甲雙胍及運(yùn)動飲食控制對T2DM患者血清SPARC水平的影響及其在糖尿病(DM)的治療和預(yù)防中的臨床價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 2013年3月1日至2014年2月28日在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院門診就診的初診T2DM患者78例(男40例，女38例)為實驗組及年齡匹配的健康體檢者53例(男28例，女25例)為對照組。實驗組均符合1999年WHO T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡40～70歲，糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～9%，并排除1型DM、特殊類型DM、妊娠DM、腫瘤、感染、嚴(yán)重心肝腎疾病及3個月內(nèi)發(fā)生DM酮癥酸中毒(DKA)及其他急性并發(fā)癥患者。實驗組隨機(jī)分為二甲雙胍治療組(40例)給予鹽酸二甲雙胍500 mg，3次/d，治療16 w及運(yùn)動飲食控制組(38例)參照《中國2型糖尿病防治指南/2010年版》〔5〕中T2DM的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療及T2DM的運(yùn)動治療，予以嚴(yán)格的飲食控制及運(yùn)動治療。治療過程中患者因胃腸道耐受差及不能嚴(yán)格運(yùn)動飲食控制等原因退出研究，二甲雙胍治療組最終完成38例隨訪，男18例，女20例；運(yùn)動飲食控制組最終完成35例隨訪，男18例，女17例。該研究經(jīng)過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院倫理委員會審批，均知情同意。

1.2研究方法 專人測量研究對象身高、體重、腰臀圍、血壓、體內(nèi)脂肪百分比(FAT%)等指標(biāo)，并計算體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)。禁食8～10 h后，于清晨抽取空腹靜脈血測量空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、HbA1c等生化指標(biāo)，另留取空腹血經(jīng)離心后分離出血清，儲存于-75℃的冰箱中用于測量血清SPARC水平。研究對象均行口服75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)測量及胰島素釋放試驗(OGIRT)。血清SPARC測量采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA，美國Phoenix Pharmaceuticals公司Human SPARC/Osteonectin酶聯(lián)試劑盒),檢測濃度為3.2～10 000 μg/L，批內(nèi)變異系數(shù)4%，批間差異8%。靜脈血糖測量采用氧化酶法、HbA1c測量采用免疫層析法、血脂測量采用氧化酶法、胰島素測量采用ELISA。采用穩(wěn)態(tài)模型評估IR指數(shù)(HOMA-IR),即HOMA-IR=FPG×FIns/22.5。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行方差分析、線性相關(guān)和多元逐步回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1治療前各組一般資料比較及治療后各項指標(biāo)的變化 干預(yù)前二甲雙胍治療組及運(yùn)動飲食控制組的FAT%、FPG、FIns、餐后2 h胰島素(2 h PG)、餐后2 h血糖(2 h Ins)、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c均顯著高于對照組(P<0.05)，二甲雙胍治療組經(jīng)16 w的治療后體重、FAT%、FPG、FIns、2 h Ins、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c均較治療前顯著降低(P<0.05)。運(yùn)動飲食控制組經(jīng)16 w的嚴(yán)格干預(yù)后體重、FAT%、2 h PG、2 h Ins、TC均較干預(yù)前明顯下降(P<0.05)。見表1。

表1 干預(yù)前后各組各項指標(biāo)比較

FFA：游離脂肪酸；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；與對照組比較：1)P<0.05；與二甲雙胍治療組治療前比較：2)P<0.05；與運(yùn)動飲食控制組控制前比較：3)P<0.05

2.2血清SPARC在不同代謝狀態(tài)的水平 干預(yù)前二甲雙胍治療組、運(yùn)動飲食控制組血清SPARC水平〔(47.41±24.13)ng/ml、(46.32±24.38)ng/ml〕均顯著高于對照組〔(10.97±9.5)ng/ml，P<0.05〕，而兩實驗組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。二甲雙胍治療后其血清SPARC水平〔(33.36±13.45)ng/ml〕較治療前明顯下降(P<0.05)。運(yùn)動飲食控制組控制后其血清SPARC也下降到(40.41±18.58)ng/ml，與干預(yù)前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。二甲雙胍治療組降低血清SPARC幅度與運(yùn)動飲食控制組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.907，P>0.05)。

2.3血清SPARC水平與代謝指標(biāo)的相關(guān)性 線性相關(guān)分析表明空腹血清SPARC水平與體重、BMI、TG、TC、HDL-C、FPG、2 h PG、FIns、2 h Ins呈正相關(guān)(P<0.01,P<0.001)，與FFA呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。校正BMI后，空腹血清SPARC仍與TG、TC、FPG、2 h PG、FIns、2 h Ins、HbA1c、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.239、0.216、0.657、0.692、0.508、0.409、0.675、0.567，P<0.05或P<0.01)，與FFA呈負(fù)相關(guān)(r=-0.207，P<0.05)。多元逐步回歸分析表明BMI、FPG及2 h PG是血清SPARC的獨立影響因素，多元回歸方程為：YSPARC=-98.365+2.963×2 h PG+2.906×BMI+4.660×FPG。見表2。

表2 線性相關(guān)及多元逐步回歸分析血清SPARC的相關(guān)因素

3 討 論

SPARC可能通過自分泌或旁分泌途徑影響脂肪組織的生理和病理功能。循環(huán)血液中的SPARC主要來源于脂肪細(xì)胞，其參與了胚胎發(fā)育、血管生成、細(xì)胞遷移和增殖、纖維化、組織重塑及創(chuàng)傷修復(fù)、肥胖、IR等多種過程〔1〕。目前的研究多關(guān)注于SPARC與腫瘤間的關(guān)系，有關(guān)其與T2DM及IR相關(guān)性的研究尚停留在動物及細(xì)胞水平上〔2,3〕。本研究與索朗曲珍等〔4〕研究結(jié)果一致，提示SPARC與IR有關(guān)，可能成為T2DM的生物學(xué)標(biāo)志物。但SPARC在血清水平上存在一定差異，可能與受試者環(huán)境及飲食存在差異有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)伴隨著患者胰島素水平的下降的同時，二甲雙胍治療和運(yùn)動飲食干預(yù)都會引起T2DM患者血清SPARC水平的降低，推測血清SPARC水平下降可能與體內(nèi)胰島素敏感性的改善有關(guān)，Kotani等〔6〕研究也證實，SPARC的表達(dá)不僅受到脂肪含量、瘦素、血糖的影響，還與胰島素水平有關(guān)。肥胖者SPARC mRNA表達(dá)高于非肥胖者，SPARC能通過wnt/連環(huán)蛋白信號途徑抑制脂肪形成〔7,8〕，本研究也表明運(yùn)動及飲食的干預(yù)會引起血清SPARC水平的變化，而合理的飲食和科學(xué)的運(yùn)動則是最佳的減肥方式，提示SPARC與肥胖引起的代謝綜合征有關(guān)。

4 參考文獻(xiàn)

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