丹紅注射液聯(lián)合氯吡格雷對(duì)急性腦梗死病人凝血功能、LPO、sICAM-1及IGF-1水平的影響

，

急性腦梗死是由于腦組織局部產(chǎn)生缺血、缺氧的軟化性壞死，出現(xiàn)程度不一的頭暈、頭痛等癥狀，具有較高的致殘率及病死率[1-2]，其中生活習(xí)慣及季節(jié)改變、情緒波動(dòng)、吸煙是常見誘因。Bykov等[3]研究表明，積極予以內(nèi)科治療可盡快改善腦部血供，避免腦缺血繼發(fā)性進(jìn)展，緩解腦損傷?？寡“鍨榭顾ǖ闹饕煼?，氯吡格雷為代表藥物，可抑制血小板聚集，單用臨床效果不理想[4]。近年來，中醫(yī)藥在營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、級(jí)聯(lián)反應(yīng)等病理環(huán)節(jié)均表現(xiàn)出確切優(yōu)勢(shì)，已廣泛用于腦血管疾病的輔助治療，丹紅注射液可行氣活血，通絡(luò)化瘀[5]。由于急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，不僅表現(xiàn)為凝血功能改變，而且有多種細(xì)胞因子參與病變，通過檢測(cè)其濃度改變，可明確藥物治療的具體作用機(jī)制，過氧化脂質(zhì)(LPO)為機(jī)體代表性的活性氧自由基，其濃度過量可引起脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷[6]。可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞黏附，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)能客觀反映腦組織神經(jīng)元狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)增殖、分化等作用[7]。本研究觀察急性腦梗死病人應(yīng)用丹紅注射液聯(lián)合氯吡格雷對(duì)凝血功能及LPO、sICAM-1、IGF-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2016年12月陜西省人民醫(yī)院就診的116例急性腦梗死病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦梗死相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，發(fā)病突然、病情進(jìn)展快速；可見半身不遂、口齒不清等癥狀；頭部CT提示缺血病灶，MRI可見動(dòng)脈系統(tǒng)閉塞或狹窄；屬中醫(yī)瘀血阻絡(luò)所致中風(fēng)；發(fā)病至入院時(shí)間為6 h～24 h，且未行溶栓治療；無相關(guān)治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦缺血短暫發(fā)作；肝腎等主要器官病變；顱內(nèi)其他病變或腦出血；近6個(gè)月內(nèi)伴有大手術(shù)或腦血管意外史。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各58例。對(duì)照組女24例，男34例；年齡45歲～67歲(57.09歲±2.96歲)；合并冠心病10例，高脂血癥26例，高血壓20例。研究組女21例，男37例；年齡44歲～68歲(57.86±3.01)歲；合并冠心病12例，高脂血癥24例，高血壓20例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 對(duì)照組予以氯吡格雷治療，氯吡格雷(杭州賽諾菲，規(guī)格：每片75 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090)75 mg，每次1次口服；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，規(guī)格：每支10 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866)治療，將丹紅注射液30mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，每日1次靜脈輸注。兩組均持續(xù)用藥2周，并配合營(yíng)養(yǎng)支持、維持酸堿平衡、抗驚厥、降顱內(nèi)壓、脫水、體溫控制等對(duì)癥治療。于用藥結(jié)束時(shí)評(píng)估療效，并觀察治療期間心悸、胃腸反應(yīng)、頭暈等不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。臨床療效： NIHSS減少91%以上，且未見病殘為基本痊愈；NIHSS減少46%～90%，中度殘疾為顯著進(jìn)步；NIHSS減少18%～45%為進(jìn)步；NIHSS減少17%以下為無效?；救@著進(jìn)步及進(jìn)步均判定為總有效[9]。

1.3.2 指標(biāo)測(cè)定 于治療前后抽取病人晨起靜脈血，將其進(jìn)行常規(guī)分離并于低溫環(huán)境保存待檢。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)LPO、sICAM-1、IGF-1，試劑盒均來自齊一生物科技(上海)有限公司。檢測(cè)凝血功能，纖維蛋白原(Fg)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿凝血酶時(shí)間(TT)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組病人治療前后NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評(píng)分均下降，研究組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組治療前后凝血功能比較 治療前，兩組各項(xiàng)凝血功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Fg均下降，研究組低于對(duì)照組，兩組APTT、TT、PT均升高，研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

組別n時(shí)間NIHSS評(píng)分對(duì)照組 58治療前13.69±1.62治療后 5.38±0.651)研究組 58治療前13.40±1.70治療后 4.41±0.521)2) 與同組治療前比較,1)P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P<0.05。

組別n時(shí)間Fg(g/L)APTT(s)TT(s)PT(s)對(duì)照組 58治療前3.90±0.4827.63±3.8011.53±1.4512.20±1.51治療后3.11±0.391)31.18±4.391)13.64±1.721)13.97±1.781)研究組 58治療前3.87±0.5327.41±3.6311.40±1.5012.08±1.63治療后 2.54±0.311)2) 36.20±4.501)2) 15.52±1.871)2) 15.86±1.901)2) 與同組治療前比較,1)P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P<0.05。

2.4 兩組治療前后LPO、sICAM-1、IGF-1水平比較 治療前，兩組LPO、sICAM-1、IGF-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LPO、sICAM-1水平均下降，研究組低于對(duì)照組，兩組IGF-1均上升，研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

組別n時(shí)間LPO(μmol/L)sICAM-1(μg/L)IGF-1(μg/L)對(duì)照組 58治療前5.85±0.65387.52±48.3098.43±12.25治療后3.40±0.431)190.13±24.651)106.74±13.201)研究組 58治療前5.81±0.61385.31±47.9697.95±12.70治療后2.65±0.331)2)176.04±22.101)2)116.20±14.341)2) 與同組治療前比較,1)P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P<0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組病人均有心悸、胃腸反應(yīng)、頭暈發(fā)生，但癥狀均較輕微，未對(duì)病人后續(xù)治療產(chǎn)生影響，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討 論

急性腦梗死是一種嚴(yán)重危及病人生命安全的疾病，起病突然，病情進(jìn)展快速，可引起一系列臨床癥狀。臨床研究證實(shí)，急性腦梗死后死亡腦細(xì)胞無法再生，由于缺血半暗帶區(qū)域存在大量存活神經(jīng)元，腦動(dòng)脈閉塞后若于短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)缺血半暗帶血流，可避免腦組織大范圍損傷[10]。腦卒中目前以藥物治療為主，靜脈溶栓雖可使腦部組織的血流得到早期重灌注，避免新生血栓，但于發(fā)病6 h內(nèi)進(jìn)行，存在局限性，且具有一定的出血危險(xiǎn)性[11]。動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，導(dǎo)致血小板黏附，并啟動(dòng)機(jī)體凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成，使腦部供血?jiǎng)用}發(fā)生閉塞，誘導(dǎo)急性腦梗死[12]。

積極實(shí)施抗血小板聚集是其關(guān)鍵療法，氯吡格雷為國(guó)際推薦的抗血小板藥物，其可抑制血小板受體與二磷酸腺苷結(jié)合，避免相關(guān)糖蛋白復(fù)合物活化，影響血小板聚集，且可縮小斑塊面積，延緩內(nèi)膜增生性改變，可緩解疾病進(jìn)展[13]。本研究發(fā)現(xiàn)單用氯吡格雷組總有效率較低。

急性腦梗死屬中醫(yī)學(xué)中風(fēng)范疇，由多種因素引起血?dú)膺\(yùn)行不暢，血瘀氣滯，脈絡(luò)不通所致，臨床治療以活血祛瘀、活絡(luò)通脈之法[14]。丹紅注射液主要由紅花及丹參復(fù)合而成，紅花可止痛祛瘀，活血祛瘀；丹參可活血通經(jīng)[15]?，F(xiàn)代藥物表示，紅花抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，減少動(dòng)脈血栓；丹參能降低血流阻力，緩解血液黏稠，促進(jìn)微血管及動(dòng)脈擴(kuò)張，有利于微循環(huán)，避免鈣離子內(nèi)流，清除氧自由基[16]。動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)表示，丹紅注射液能減輕小鼠血液循環(huán)障礙，有效緩解血瘀表現(xiàn)[17]。本研究顯示，聯(lián)合丹紅注射液組總有效率明顯高于單用氯吡格雷組，且NIHSS評(píng)分顯著下降，提示兩者聯(lián)合治療能提高臨床效果，減輕神經(jīng)功能損傷。

急性腦梗死作為一種突然發(fā)病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，均伴有程度不一的凝血功能異常，F(xiàn)g濃度高，可起聚合作用，能加速動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)展，導(dǎo)致管腔狹窄[18]。凝血4項(xiàng)指標(biāo)能直觀反映機(jī)體凝血功能狀態(tài)，凝血指標(biāo)改變可提示機(jī)體存在血栓病變[19]。本研究顯示，兩組治療后凝血功能均有改善，但丹紅注射液聯(lián)合氯吡格雷改善更明顯，可能與丹紅注射液有利于腦部血管擴(kuò)張，促進(jìn)組織血液供應(yīng)，從而降低血液黏稠度。

臨床研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗發(fā)病中氧化應(yīng)激可起到關(guān)鍵作用，能促進(jìn)氧自由基大量生成，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生氧自由基連鎖反應(yīng)，引起氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)一步加劇組織受損[20]。LPO為脂肪酸和氧自由基的代謝產(chǎn)物，正常狀態(tài)下其濃度較低，機(jī)體出現(xiàn)病理改變時(shí)增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致LPO濃度增加，引起細(xì)胞及細(xì)胞膜功能及結(jié)構(gòu)受損，不僅影響免疫功能，也可增加血小板聚集[21]。sICAM-1作為免疫球蛋白，是機(jī)體防御系統(tǒng)中的重要因子，多于神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞分布，能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集，加劇動(dòng)脈粥樣狀態(tài)。機(jī)體生理情況下，sICAM-1呈低表達(dá)水平，急性腦梗死時(shí)刺激周圍病灶出現(xiàn)炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)其表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，引起血管內(nèi)皮受損加劇，加速疾病進(jìn)展。IGF-1屬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)中，可透過血腦屏障，具有緩解組織灌注量，降低氨基酸毒性，避免細(xì)胞發(fā)生鈣超載，增強(qiáng)一氧化氮活性，阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等作用。腦組織血氧不足時(shí)導(dǎo)致血管壁受損，破壞血腦屏障，增加其通透性，誘導(dǎo)外周血IGF-1到達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)，具有腦保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦部明顯缺血時(shí)血清LPO、sICAM-1濃度明顯增加，IGF-1水平顯著下降[22]，急性腦梗死發(fā)病由多種細(xì)胞因子共同所致。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合丹紅注射液組血清LPO、sICAM-1、IGF-1改善程度更明顯，提示二者聯(lián)合治療能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，避免其對(duì)腦組織損傷。兩組均有少數(shù)病人出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，但癥狀均較輕微，未對(duì)病人后續(xù)治療產(chǎn)生影響。

綜上所述，丹紅注射液聯(lián)合氯吡格雷對(duì)急性腦梗死病人的療效優(yōu)于氯吡格雷，能有效緩解凝血功能，降低LPO、sICAM-1水平，促進(jìn)IGF-1表達(dá)。

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