阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床觀察

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急性腦梗死(急性缺血性腦卒中)是常見的卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%，急性期的時(shí)間不統(tǒng)一，一般指發(fā)病后2周內(nèi)。臨床治療急性腦梗死常規(guī)方法包括改善腦血液循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)及中醫(yī)中藥，中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014推薦的改善腦血循環(huán)治療有溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容、擴(kuò)張血管等[1]，受時(shí)間窗及適應(yīng)證等多種因素限制，目前僅有少于5%的病人接受溶栓治療，對(duì)未接受溶栓治療的病人及時(shí)有效地挽救缺血半暗帶、降低致殘率十分重要?？鼓委熂毙匀毖阅X卒中的主要目的是防止缺血性腦卒中的早期復(fù)發(fā)、血栓的延長(zhǎng)和遠(yuǎn)端小血管的繼發(fā)栓塞[2]。阿加曲班作為一種新型直接凝血酶抑制劑，與其他抗凝藥物(普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑)相比較具有起效迅速、代謝較快、時(shí)間窗寬廣[3]等優(yōu)點(diǎn)。目前針對(duì)阿加曲班抗血小板的研究試驗(yàn)較少[4]。本研究觀察阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的療效及安全性，評(píng)估年齡、發(fā)病時(shí)間、牛津郡社區(qū)卒中計(jì)劃(OCSP)分型及大腦中動(dòng)脈有無狹窄對(duì)其療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年9月-2016年4月江蘇省中醫(yī)院腦病中心住院的急性腦梗死病人174例。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病2周內(nèi)(不符合溶栓條件和不愿意溶栓治療)的急性腦梗死病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[1]；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥4分，所有病人均出現(xiàn)輕度至中度的神經(jīng)功能缺損癥狀，如口角歪斜、言語不利、肢體乏力、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙甚至昏迷等；首次發(fā)病或有腦梗死病史但未遺留神經(jīng)功能缺損癥狀的再次發(fā)病者，不影響本次NIHSS評(píng)分；均經(jīng)頭顱MRI確診；血壓≤180/100 mmHg；病人或由其受委托人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)凝血酶抑制劑過敏者；入院后凝血功能提示明顯異常；血小板<100×109/L；半年內(nèi)有重大手術(shù)及創(chuàng)傷史；合并動(dòng)脈瘤、血管畸形、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血后遺癥、消化道出血、血液疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全；近期內(nèi)服用其他抗凝藥物或皮下注射低分子肝素。

終止標(biāo)準(zhǔn)：病人病情惡化，出現(xiàn)出血性癥狀；CYP2C19基因型檢測(cè)顯示氯吡格雷慢代謝；病人或其受委托人要求終止治療者。

1.2 治療方案 依據(jù)中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014，兩組均給予改善腦代謝、清除氧自由基、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂穩(wěn)斑、活血化瘀等常規(guī)治療，對(duì)合并高血壓、糖尿病病人積極進(jìn)行降壓、降糖，并適時(shí)進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。氯吡格雷組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予以氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：每片25 mg)75 mg，每日1次口服抗血小板聚集，治療維持至出院。阿加曲班組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，入院第1天～第2天給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格：每支10 mg)20 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，每日3次；第3天～第7天給予阿加曲班10 mg加入氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，每日2次；入院時(shí)即予以氯吡格雷75 mg，每日1次口服抗血小板聚集，治療維持至出院。

1.3 分組 將174例急性腦梗死病人隨機(jī)分為阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷組(阿加曲班組)和氯吡格雷組，各87例。阿加曲班組男60例，女27例；年齡65.05歲±10.89歲；NIHSS 4分～17分；合并高血壓65例，合并2型糖尿病35例；氯吡格雷組男50例，女37例；年齡67.25歲±12.30歲；NIHSS 4分～17分；合并高血壓57例，合并2型糖尿病33例。阿加曲班組根據(jù)年齡、發(fā)病時(shí)間(24 h)、OCSP分型、大腦中動(dòng)脈有無狹窄再分組，詳見表1。

表1 阿加曲班組病人一般資料 例(%)

1.4 觀察指標(biāo) 以NIHSS、改良Rankin量表(mRS)及日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分別記錄兩組入院時(shí)、治療后7 d、14 d的NIHSS、mRS、ADL評(píng)分。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]判斷療效：基本痊愈為NIHSS評(píng)分減少91%～100%；顯著進(jìn)步為NIHSS評(píng)分減少46%～90%；進(jìn)步為NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無變化為NIHSS評(píng)分減少或增加17%以內(nèi)；惡化為NIHSS評(píng)分增加18%以上。

2 結(jié) 果

2.1 研究完成情況 兩組病人一般資料等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。氯吡格雷組入組87例，完成87例；阿加曲班組入組87例，完成83例，1例未滿療程自行要求出院，3例CYP2C19基因型檢測(cè)顯示氯吡格雷慢代謝。

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 入院時(shí)兩組病人NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d同組病人NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分與入院時(shí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后14 d同組病人NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分與入院時(shí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；阿加曲班組NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分低于氯吡格雷組，ADL評(píng)分高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

組別n 項(xiàng)目入院時(shí) 治療后7 d治療后14 d氯吡格雷組87NIHSS評(píng)分 6.80±2.67 6.02±2.441) 5.83±3.221)mRS評(píng)分 3.41±0.953.02±1.081) 2.93±0.891)ADL評(píng)分 61.55±21.4063.68±20.60 68.28±22.641)阿加曲班組83NIHSS評(píng)分 6.71±3.005.77±2.981)4.39±2.461)2)mRS評(píng)分3.64±1.183.13±1.401)2.52±1.591)2)ADL評(píng)分 61.51±26.1164.52±26.25 75.96±24.541)2) 與同組入院時(shí)比較,1)P<0.05;與氯吡格雷組治療后14 d比較,2)P<0.05。

2.3 阿加曲班組亞組間NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較

2.3.1 不同年齡組病人NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 根據(jù)病人年齡分為≤65歲組和>65歲組，兩組入院時(shí)、治療后7 d、14 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

項(xiàng)目組別n入院時(shí)治療后7 d 治療后14 dNIHSS評(píng)分 ≤65歲組42 6.93±3.11 5.93±3.324.40±2.54>65歲組416.49±2.90 5.61±2.624.37±2.41mRS評(píng)分 ≤65歲組423.46±1.30 3.14±1.46 2.50±1.57>65歲組413.73±0.96 3.12±1.36 2.54±1.63ADL評(píng)分≤65歲組 4263.26±26.44 64.76±28.13 74.88±27.26>65歲組4160.61±24.70 64.27±24.51 77.07±21.68 注:兩組各項(xiàng)比較,P>0.05。

2.3.2 不同發(fā)病時(shí)間病人NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 根據(jù)病人發(fā)病時(shí)間分為<24 h組和≥24 h組。兩組入院時(shí)、治療后7 d、14 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

項(xiàng)目組別n入院時(shí)治療后7 d治療后14 dNIHSS評(píng)分<24 h組62 6.68±3.09 5.71±3.00 4.16±2.45≥24 h組21 6.81±2.795.95±2.99 5.05±2.42mRS評(píng)分<24 h組 62 3.56±1.21 3.13±1.42 2.37±1.58≥24 h組213.86±1.06 3.14±1.39 2.95±1.56ADL評(píng)分 <24 h組6263.06±25.6565.24±26.23 77.82±24.00≥24 h組2156.90±27.5462.38±26.82 70.48±25.88 注:兩組各項(xiàng)比較,P>0.05。

2.3.3 前循環(huán)組與后循環(huán)組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 根據(jù)入院后MRA檢查，OCSP分型將病人分為TACI組、PACI組、POCI組及LACI組，比較前循環(huán)組(TACI組+PACI組)和后循環(huán)組(POCI組)，兩組入院時(shí)、治療后7 d、14 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

項(xiàng)目組別n入院時(shí)治療后7 d治療后14 dNIHSS評(píng)分前循環(huán)組357.11±3.456.54±2.59 5.00±2.54后循環(huán)組186.94±3.265.44±3.22 4.06±2.24mRS評(píng)分 前循環(huán)組 353.74±1.113.37±1.37 2.97±1.71后循環(huán)組183.34±1.112.72±1.45 2.28±1.45ADL評(píng)分前循環(huán)組3556.57±26.09 62.29±25.38 71.14±25.84后循環(huán)組1863.39±22.0869.44±26.95 78.33±22.69 注:兩組各項(xiàng)比較,P>0.05。

2.3.4 大腦中動(dòng)脈狹窄組與大腦中動(dòng)脈無狹窄組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 根據(jù)入院后TCD或MRA檢查將病人分為大腦中動(dòng)脈狹窄組和大腦中動(dòng)脈無狹窄組，兩組入院時(shí)、治療后7 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d mRS評(píng)分和ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，大腦中動(dòng)脈狹窄組NIHSS評(píng)分高于大腦中動(dòng)脈無狹窄組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

項(xiàng)目 組別n入院時(shí)治療后7 d 治療后14 dNIHSS評(píng)分大腦中動(dòng)脈無狹窄組56 6.86±2.96 5.45±2.97 3.95±2.24大腦中動(dòng)脈狹窄組276.41±3.12 6.44±2.955.30±2.691)mRS評(píng)分大腦中動(dòng)脈無狹窄組56 3.52±1.19 2.98±1.45 2.29±1.51 大腦中動(dòng)脈狹窄組273.89±1.12 3.44±1.28 3.00±1.66ADL評(píng)分大腦中動(dòng)脈無狹窄組56 63.57±26.8367.05±25.88 79.55±22.49大腦中動(dòng)脈狹窄組2757.22±24.4759.26±26.70 68.52±27.27 與大腦中動(dòng)脈無狹窄組比較,1)P<0.05。

2.4 兩組臨床療效比較 阿加曲班組治療后與氯吡格雷組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組臨床療效比較

2.5 阿加曲班組再分組臨床療效比較 兩組間(年齡、發(fā)病時(shí)間、前后循環(huán))療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；大腦中動(dòng)脈狹窄組總有效率明顯低于大腦中動(dòng)脈無狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表8。

表8 阿加曲班組再分組臨床療效比較

2.6 安全性評(píng)價(jià) 兩組均未出現(xiàn)影響治療的不良反應(yīng)，如腦出血、惡心、嘔吐、腹瀉、過敏、凝血障礙及明顯肝功能異常等。

3 討 論

急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及周圍缺血半暗帶組成[4]，中心壞死區(qū)的腦細(xì)胞發(fā)生梗死時(shí)已死亡，但缺血半暗帶中的神經(jīng)細(xì)胞有其周圍側(cè)支循環(huán)的代償，結(jié)構(gòu)保持完整，盡早恢復(fù)半暗帶血流，神經(jīng)細(xì)胞可存活并恢復(fù)功能。缺血半暗帶由Astrup等[6]提出，近年來研究者們相繼提出“多分子半暗帶”和“代謝性半暗帶”概念[4]。目前，半暗帶定義為圍繞缺血核心區(qū)灌注相對(duì)較低的腦組織，其血流降低不足以維持電活動(dòng)，但可維持離子通道功能。該區(qū)域經(jīng)過一系列有害的代謝過程，從缺血核心區(qū)逐漸波及臨近組織，包括興奮性毒性、擴(kuò)散性抑制、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致缺血核心區(qū)擴(kuò)大和臨床轉(zhuǎn)歸惡化[7]。因此，改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立和流通，恢復(fù)梗死灶半暗區(qū)的腦組織功能，是治療急性腦梗死的首要任務(wù)。

抗凝治療雖然目前仍存有爭(zhēng)議，但越來越多的臨床研究證實(shí)，其是無法進(jìn)行溶栓治療的急性腦梗死病人有效替代選擇。直接凝血酶抑制劑阿加曲班在中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[1]中提及。阿加曲班是一種人工合成的小分子左旋精氨酸衍生物，選擇性與血液凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合，直接滅活其活性，阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的正反饋，間接抑制凝血酶形成，又進(jìn)入血凝塊內(nèi)部，滅活與血栓結(jié)合的凝血酶，抑制全身血液高凝狀態(tài)同時(shí)可針對(duì)局部血栓起到抗凝、輔助溶栓作用[2]。一項(xiàng)體內(nèi)研究表明，阿加曲班可降低血小板表面P-選擇素的表達(dá)和血小板-白細(xì)胞的聚集，減少白細(xì)胞活化，抑制血管粥樣硬化[8]。有研究表明，阿加曲班可降低急性缺血性腦卒中病人D-二聚體，增加腦血流量[9]。吉智等[10]研究表明，阿加曲班可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和內(nèi)皮素-1功能，下調(diào)炎癥因子白介素-81、腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，從而降低血液高凝狀態(tài)，拮抗血小板聚集，減少微血栓形成，增加腦部血流量，預(yù)防遠(yuǎn)端小血管堵塞繼發(fā)的血栓，改善病人側(cè)支循環(huán)，挽救缺血半暗帶，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

本研究觀察阿加曲班組與氯吡格雷組治療急性腦梗死的療效，結(jié)果表明：兩組治療后7 d病人的NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分與入院時(shí)比較明顯降低(P<0.05)。治療后14 d病人的NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分與入院時(shí)比較明顯降低，ADL評(píng)分與入院時(shí)比較明顯升高(P<0.05)；治療后14 d阿加曲班組NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分明顯低于氯吡格雷組，ADL評(píng)分明顯高于氯吡格雷組，且治療后臨床療效等級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，阿加曲班治療急性缺血性腦卒中是有效的。

本研究將阿加曲班組根據(jù)年齡、發(fā)病時(shí)間(24 h)、OCSP分型和大腦中動(dòng)脈有無狹窄再分組，分別觀察各組病人入院時(shí)及治療后7 d、14 d的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、ADL評(píng)分，并比較各組間的臨床療效。本研究結(jié)果表明，≤65歲組和>65歲組治療后7 d、14 d的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、ADL評(píng)分及臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這與趙智江等[11]研究表明阿加曲班療效在不同年齡的人群中無明顯差別一致。Siegmunda等[12]研究表明，大劑量阿加曲班可有效搶救腦梗死發(fā)病24 h后半暗帶組織，且臨床效果優(yōu)于尿激酶。本研究以發(fā)病24 h為觀察標(biāo)準(zhǔn)，比較阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的療效差異，結(jié)果表明，<24 h組和≥24 h組治療后7 d、14 d的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、ADL評(píng)分及臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多項(xiàng)臨床研究表明，阿加曲班可明顯降低發(fā)病48 h內(nèi)急性腦梗死病人的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分[13-15]。上述研究結(jié)果表明，部分急性腦梗死病人發(fā)病24 h～48 h內(nèi)不斷進(jìn)展，直至出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失。本研究結(jié)果表明，前循環(huán)組和后循環(huán)組兩組治療后7 d、14 d的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、ADL評(píng)分及臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與趙智江等[11]等臨床研究結(jié)論一致。阿加曲班治療前循環(huán)梗死的急性缺血性腦卒中更具優(yōu)勢(shì)[2]。有研究表明，阿加曲班治療后循環(huán)腦梗死的急性缺血性腦卒中有較好的臨床結(jié)局[3]。本研究結(jié)果顯示，前、后循環(huán)梗死所致的急性缺血性腦卒中不同之處在于病變部位，但發(fā)病機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，阿加曲班治療前、后循環(huán)急性缺血性腦卒中療效差異有待進(jìn)一步論證。顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞是急性腦梗死的病理學(xué)基礎(chǔ)，一項(xiàng)研究顯示，大血管狹窄或閉塞且缺乏有效側(cè)支循環(huán)時(shí)，可導(dǎo)致血栓延伸擴(kuò)大或不穩(wěn)定斑塊脫落，使缺血半暗帶擴(kuò)大，加重原有神經(jīng)功能缺損或出現(xiàn)新的神經(jīng)癥狀[16]。本研究結(jié)果表明，大腦中動(dòng)脈狹窄組和大腦中動(dòng)脈無狹窄組兩組治療后7 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d大腦中動(dòng)脈狹窄組NIHSS評(píng)分高于大腦中動(dòng)脈無狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且大腦中動(dòng)脈狹窄組臨床療效等級(jí)明顯低于大腦中動(dòng)脈無狹窄組(P<0.05)，可見阿加曲班治療大腦中動(dòng)脈無狹窄的急性腦梗死更具優(yōu)勢(shì)。這一結(jié)果與之前諸多臨床試驗(yàn)研究一致。因此阿加曲班的療效與年齡、發(fā)病時(shí)間、OCSP分型無顯著相關(guān)，與是否伴有大腦中動(dòng)脈狹窄顯著相關(guān)。

阿加曲班常見的不良反應(yīng)是出血，包括鼻出血、便血和靜脈注射部位淤血。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)評(píng)估阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的安全性，結(jié)果表明，阿加曲班各劑量組均未增加顱內(nèi)出血及明顯出血癥狀的發(fā)生[17]。有研究表明，治療濃度阿加曲班對(duì)相關(guān)的絲氨酸蛋白酶幾乎無影響，具有安全有效的特點(diǎn)[18]。Sugg等[19]采用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照安全性研究，結(jié)果顯示阿加曲班治療組活化全血凝固時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且并未增加明顯不良反應(yīng)。耿文娟等[20-21]研究顯示，急性腦梗死應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合腦保護(hù)治療安全有效。本研究?jī)山M均未出現(xiàn)影響治療的不良反應(yīng)，如腦出血、惡心、嘔吐、腹瀉、過敏、凝血障礙及明顯肝功能異常等。因此，阿加曲班治療急性缺血性腦卒中是安全的。

綜上所述，阿加曲班與氯吡格雷治療急性腦梗死是安全有效的，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)病人的病情改善更顯著。阿加曲班對(duì)大腦中動(dòng)脈無狹窄的急性缺血性腦卒中病人更具優(yōu)勢(shì)，且與年齡、發(fā)病時(shí)間和OCSP分型無顯著相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015,48(4):246.

[2] 趙倩影.阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的臨床觀察[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2014:1-33.

[3] 王彥云,王珩.阿加曲班治療急性腦梗死的臨床研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015,13(8):995-997.

[4] 劉夢(mèng)嬋,李鳳鵬,韓雅玲,等.阿加曲班對(duì)比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性卒中的初步隨機(jī)、開放研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2015,40(6):433-439.

[5] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì).腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995)[J].中華神經(jīng)內(nèi)科雜志,1996,29(6):381-383.

[6] Astrup J,Symon L,Branston NM,et al.Cortical evoked potential and extracellular K+and H+at critical levels of brain ischemia[J].Stroke,1977,8(1):51-57.

[7] Ramos-Cabrer P,Campos F,Sobrino T,et al.Targeting the ischemic penumbra[J].Stroke,2011,421(Suppl1):S7-S11.

[8] 吳保鑫,侯玉超,沈霞.NMDA受體亞單位 NR2A 在凝血酶誘導(dǎo)的腦出血后腦損傷中的研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2013,8(5):491-497.

[9] Maruki Y,Onoda A,Matsuzaki M,et al.A specific thrombin inhibitor (argatroban) ameliorated cerebral blood flow in the patients with acute cerebral infarction[J].Keio J Med,2000,49:A138-A140.

[10] 吉智,范秀博.注射用紅花黃色素聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016,31(2):158-162.

[11] 趙智江,高鳳國(guó),張東素,等.阿加曲班治療不同部位及不同年齡急性腦梗死的療效對(duì)比[J].山西醫(yī)藥雜志，2013,42(10):1136-1137.

[12] Siegmunda R,Boera K,Poeschel K,et al.Comparison of the ecarin chromogenic assay and different APTT assays for the measurement of argatroban concentrations in plasma from healthy individuals and from coagulation factor deficient patients[J].Thromb Res,2008,123(1):159-165.

[13] 施俊峰,李杰,陳峰,等.阿加曲班治療急性腦梗死合并糖尿病患者的臨床效果[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015,19(15):149-150.

[14] 趙智江,張微微,趙秀欣,等.阿加曲班治療急性缺血性腦卒中療效及應(yīng)用時(shí)機(jī)的臨床研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2012,14(2):181-182.

[15] 王宏艷,高志欣,李瑋.阿加曲班注射液治療急性腦梗死患者的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2013,28(4):581-584.

[16] Park JS,Park SS,Koh EJ,et al.Treatment for patients with acute ischemic stroke presenting beyond six hours of ischemic symptom onset:effectiveness of intravenous direct thrombin inhibitor,argatroban[J].J Korean Neurosurg Soc,2010,47(4):258-264.

[17] Hua Y,Tang LL,Fewel ME,et al.Systemic use of argatroban reduces tumor mass,attenuates neurological deficits and prolongs survival time in rat glioma models[J].Acta Neurochir Suppl,2005,95(95):403-406.

[18] Austin JH,Stearns CR,Winkler AM,et al.Use of the chromogenic factor X assay in patients transitioning from argatronban to warfarin therapy[J].Pharmacotherapy,2012,32(6):493-501.

[19] Sugg RM,Pary JK,Uchino K,et al.Argatronban tPA stroke study:study design and results in the first treated cohort[J].Archives of Neurology,2006,63(8):1057-1062.

[20] 耿文娟,王麗娟.阿加曲班治療急性腦梗死臨床療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012,20(4):625-626.

[21] 董薇薇.阿加曲班治療急性腦梗死療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013,8(5):70-71.